Pirmą kartą. Kūdikio genetinei ligai gydyti pritaikyta inovatyvi genų redagavimo technika

Kūdikis, vardu KJ, yra pirmasis žmogus pasaulyje, kuriam pritaikyta CRISPR genų redagavimo terapija, skirta konkrečiai mutacijai ištaisyti, skelbia „Live Science“.

Kūdikis, gimęs su reta ir pražūtinga genetine liga, tapo pirmuoju žmogumi, kuriam sėkmingai pritaikyta personalizuota CRISPR terapija. Per pastaruosius kelis mėnesius gavęs tris terapijos dozes, kūdikis šiuo metu yra 9,5 mėnesių amžiaus ir puikiai auga, praneša jo gydytojai.

„Norime, kad kiekvienas pacientas turėtų galimybę patirti tokius pačius rezultatus, kokius matėme šio pirmojo paciento atveju, – pranešime sakė JAV Pensilvanijos universiteto Perelmano medicinos mokyklos transliacinių tyrimų profesorius daktaras Kiranas Musunuru. – Genų terapijos pažadas, apie kurį girdėjome dešimtmečius, pildosi, ir tai visiškai pakeis mūsų požiūrį į mediciną.“

K.Musunuru yra vienas iš naujo straipsnio, kuriame aprašoma procedūra ir gegužės 15 d. buvo paskelbtas žurnale „The New England Journal of Medicine“, bendraautorių. Rezultatai taip pat buvo pristatyti šią savaitę JAV Naujajame Orleane vykusiame Amerikos genų ir ląstelių terapijos draugijos metiniame susitikime.

Gydomas vaikas, vardu KJ, gimė turėdamas sunkų karbamoilfosfato sintetazės 1 (CPS1) trūkumą. Apskaičiuota, kad šia paveldima liga serga 1 iš 1,3 mln. žmonių visame pasaulyje. Ji paveldima autosominiu recesyviniu būdu, t. y. žmogus turi paveldėti dvi mutavusias geno kopijas – po vieną iš kiekvieno iš tėvų, kad liga išsivystytų.

Liga atsiranda dėl mutacijų CPS1 gene, kuris koduoja baltymą, kepenų naudojamą azoto junginiams kraujyje apdoroti. Šis azotas, susidarantis organizmui skaidant baltymus, turi būti perdirbtas ir detoksikuotas į produktą, vadinamą karbamidu, kuris išsiskiria su šlapimu. Tačiau kai CPS1 genas mutuoja, organizme kaupiasi azoto turintis junginys amoniakas ir sukelia žalą, ypač smegenyse. 

CPS1 trūkumo sunkumas priklauso nuo to, ar sergantis asmuo visiškai, ar iš dalies neturi geno koduojamo baltymo. Visišką fermento trūkumą turintys asmenys, kaip KJ, serga sunkiausia ligos forma. Dėl to simptomai pasireiškia netrukus po gimimo, įskaitant neįprastą mieguistumą, blogai reguliuojamą kvėpavimo dažnį, nenorą maitintis, vėmimą po maitinimo, neįprastus kūno judesius, traukulius ar komą.

Maždaug pusė šia ligos forma sergančių vaikų miršta ankstyvoje kūdikystėje. Vaikams, kurie išgyvena iki vyresnio amžiaus, reikia laikytis griežtai reguliuojamos dietos, riboti suvartojamų baltymų kiekį, be to, dėl neurologinių pažeidimų gali vėluoti jų raida ir jie gali turėti intelekto sutrikimų.

KJ simptomai pasireiškė per pirmąsias 48 valandas po gimimo. Atlikus greitą genetinę analizę paaiškėjo, kad tiek motinos, tiek tėvo CPS1 geno kopijos buvo trumpesnės nei įprastai, t. y. tai buvo sutrumpėję geno variantai. Buvo pranešta, kad tėvo mutacija, vadinama Q335X, sukėlė ligą ankstesniu atveju.

KJ kraujui filtruoti buvo taikoma inkstų pakaitinė terapija. Vėliau jam buvo pakeistas vaistas, kuris gaudė papildomą azoto kiekį kraujyje, ir jam buvo pritaikyta dieta, kurioje buvo ribojamas baltymų kiekis. „Atsižvelgiant į ligos sunkumą, pacientas buvo įtrauktas į sąrašą kepenų transplantacijai, kai jam buvo 5 mėnesiai“, – pažymima ataskaitoje, tačiau jis turėjo užaugti pakankamai didelis ir būti pakankamai stabilus medicininiu požiūriu, kad jam būtų galima atlikti kepenų transplantaciją.

Prieš KJ gimimą K.Musunuru ir JAV Filadelfijos vaikų ligoninės paveldimų medžiagų apykaitos sutrikimų genų terapijos pasienio programos direktorė daktarė Rebecca Ahrens-Nicklas pradėjo tirti galimybes taikyti pritaikytą genų terapiją, sukurtą naudojant genų redagavimo techniką, vadinamą CRISPR.

Iki šiol patvirtintos dvi CRISPR pagrindu sukurtos terapijos yra universalios: Jie veikia visiškai išjungdami tam tikrą geną. Tačiau daugelio genetinių sutrikimų atveju reikia atkurti pažeisto geno funkciją, o kiekvieno paciento genas yra pažeistas skirtingai. Vienas iš tokių sutrikimų sprendimo būdų – individualizuota terapija, sukurta atsižvelgiant į unikalią paciento mutaciją.

Duetas daugiausia dėmesio skyrė karbamido ciklo sutrikimams, tokiems kaip CPS1 trūkumas, ir eksperimentais su gyvūnais įrodė, kad jiems tai pavyko. Kai gimė KJ, R.Ahrens-Nicklas kreipėsi į jo tėvus – Kyle'ą ir Nicole Muldoon – su idėja sukurti jų naujagimiui pritaikytą genų terapiją, paremtą ankstesniais jų darbais. Aptarę eksperimentinio gydymo detales, Muldoonai sutiko, pranešė „Genetic Engineering and Biotechnology News“ (GEN). 

Komanda greitai sukūrė individualų gydymą, paremtą baziniu redagavimu, kuris veikia keičiant tik vieną DNR kodo raidę. Terapija buvo skirta KJ turėtai Q335X mutacijai ištaisyti, ir ją buvo galima taikyti per šešis mėnesius nuo KJ gimimo. Pirmąją terapijos dozę kūdikis gavo 2025 m. vasarį, būdamas 6-7 mėnesių amžiaus, o kovo ir balandžio mėnesiais jam buvo paskirtos tolesnės dozės.

Šios trys dozės nesukėlė jokio rimto šalutinio poveikio. KJ dabar gali saugiai suvartoti daugiau baltymų ir vartoti mažiau azotą šalinančio vaisto. Jis pradėjo pats sėdėti – tai ženklas, kad jis įgyja motorinę funkciją, kuri kitu atveju galėjo būti neįmanoma. 

„Matydami, kad jis pasiekė svarbius bet kuriam kūdikiui etapus, mes dar labiau nustebome, nes žinome, kas jam buvo priešaky nuo pat pradžių“, – sakė KJ motina žurnalistams per spaudos konferenciją, pranešė GEN. Nors gydymo poveikis buvo daug žadantis, KJ turės būti atidžiai stebimas visą likusį gyvenimą, pareiškime teigė R.Ahrens-Nicklas.

„Nors tai buvo labai specifinis metodas, kurį iš dalies lėmė pražūtingas ligos pobūdis, tai yra svarbus etapas, rodantis, kad tokie gydymo būdai jau yra realybė, – laikraščiui „The Guardian“ sakė Pablo de Olavidės universiteto Sevilijoje (Ispanija) genetikas Miguelis Ángelis Moreno-Mateosas. – „Kaip rašoma straipsnyje, pacientas bus ilgai stebimas, kad būtų užtikrinta jo gerovė ir nustatyta, ar reikia papildomų dozių, kad ligos simptomai dar labiau pagerėtų.“