Mižiniškas žingsnis senėjimo tyrimuose: išsiaiškino, kaip pasendinti ar atjauninti ląsteles

Senėjimą tyrinėjantys mokslininkai diskutavo, kas lemia ląstelių senėjimo procesą, ir daugiausia dėmesio skyrė DNR mutacijoms, kurios laikui bėgant gali sutrikdyti normalią ląstelės veiklą ir sukelti ląstelių mirties procesą. Tačiau šios teorijos nepatvirtino faktas, kad vyresnio amžiaus žmonių ląstelėse dažnai nebuvo mutacijų – o jie vis tiek pasendavo. Taip pat neatrodo, kad gyvūnai ar žmonės, turintys daugiau mutavusių ląstelių, sensta anksčiau laiko.

Todėl D.Sinclairas sutelkė dėmesį į kitą genomo dalį, vadinamą epigenomu. Kadangi visos ląstelės turi tą patį DNR projektą, epigenomas yra tai, kas lemia, kad odos ląstelės virsta odos ląstelėmis, o smegenų ląstelės – smegenų ląstelėmis. Jis tai daro skirtingoms ląstelėms duodamas skirtingus nurodymus, kokius genus įjungti.

Ląstelėse epigenetiniai nurodymai lemia, kad vykstant procesui, vadinamam diferenciacija, ląstelės įgauna skirtingas fizines struktūras ir funkcijas.

Straipsnyje „Cell“ žurnale D.Sinclairas ir jo komanda praneša, kad jie ne tik gali pagreitinti pelių senėjimą, bet ir pakeisti šio senėjimo padarinius bei atkurti kai kuriuos biologinius gyvūnų jaunystės požymius.

Šis grįžtamumas yra svarus įrodymas, kad pagrindiniai senėjimo veiksniai yra ne DNR mutacijos, o epigenetinių instrukcijų klaidos. Tyrėjai jau seniai pasiūlė idėją, kad senėjimas įvyksta tuomet, kai prarandamos svarbiausios instrukcijos, reikalingos ląstelės funkcionavimui. Šią teoriją jie vadina informacine senėjimo teorija.

„Senėjimo pagrindas yra ląstelėse prarandama informacija, o ne tik susikaupusi žala, – sako D.Sinclairas. – Tai yra paradigminis pokytis mąstyme apie senėjimą.“

Atrodo, kad naujausi jo tyrimų rezultatai patvirtina šią teoriją. Mokslininko teigimu, tai primena kaip kompiuterinės programos veikia be techninės įrangos, bet kartais sugenda ir jas reikia perkrauti.

„Jei senėjimo priežastis būtų ta, kad ląstelėje atsirado mutacijų, tuomet amžiaus atstatymas būtų neįmanomas, – sako jis. – Tačiau parodydami, kad galime pakeisti senėjimo procesą, parodome, kad sistema nepažeista, kad yra atsarginė kopija ir programinę įrangą reikia perkrauti.“

Jis ir jo komanda sukūrė būdą, kaip perkrauti ląsteles, kad būtų galima iš naujo paleisti atsarginę epigenetinių instrukcijų kopiją, iš esmės ištrinant sugadintus signalus, dėl kurių ląstelės pasuko senėjimo keliu.

Jie imitavo senėjimo poveikį epigenomui, į jaunų pelių DNR įvesdami trikdžius (už laboratorijos ribų epigenetinius pokyčius gali sukelti daugybė veiksnių, įskaitant rūkymą, taršą ir chemines medžiagas.) Taip pelės ėmė rodyti vyresnio amžiaus požymius, įskaitant pilką kailį, mažesnį kūno svorį, sumažėjusį aktyvumą ir padidėjusį silpnumą.

Perprogramavimas buvo atliktas taikant genų terapiją, kurią sudarė trys genai, nurodantys ląstelėms persiprogramuoti – pelių atveju, nurodymai ląstelėms padėjo iš naujo pradėti epigenetinius pokyčius, kurie apibrėžė jų tapatybę. Šie genai buvo iš vadinamųjų Yamanakos kamieninių ląstelių veiksnių rinkinio. 2006 m. Nobelio premijos laureatas Shinya Yamanaka atrado keturių genų rinkinį, kuris gali atsukti suaugusių ląstelių laikrodžio rodyklę atgal į embrioninę, kamieninių ląstelių būseną, kad jos galėtų pradėti vystymąsi arba diferenciacijos procesą iš naujo.

D.Sinclairas nenorėjo visiškai ištrinti ląstelių epigenetinės istorijos, o tik perkrauti ją tiek, kad būtų galima iš naujo nustatyti epigenetines instrukcijas. Panaudojus tris iš keturių veiksnių, biologinis laikrodis buvo atsuktas atgal maždaug 57 proc. – pakankamai, kad pelės vėl taptų jaunos.

„Mes nekuriame kamieninių ląstelių, bet atsukame laikrodį atgal, kad jos galėtų atgauti savo tapatybę“, – sako D.Sinclairas, – „Mane labai nustebino, kaip visuotinai tai veikia. Dar neradome ląstelių tipo, kurio negalėtume pastumti pirmyn ir atgal.“

Ar veikia su žmonėmis?

Vienas dalykas yra ląstelių atjauninimas pelėse, tačiau ar šis procesas bus veiksmingas žmonėms? Tai kitas mokslininko žingsnis, ir jo komanda jau bando šią sistemą su primatais.

Šiuo metu D.Sinclairo laboratorijoje mokslininkai šią sistemą bando su žmogaus neuronais, odos ir fibroblastų ląstelėmis, kurios sudaro jungiamąjį audinį.

Tyrėjai prijungia biologinį jungiklį, kuris leidžia jiems įjungti ir išjungti laikrodį, susiejant perprogramavimo genų aktyvavimą su antibiotiku doksiciklinu. Duodant gyvūnams doksiciklino, laikrodis pradėtų persitvarkyti, o nustojus vartoti vaistą, procesas sustotų.

2020 m.D.Sinclairas pranešė, kad pelių atveju šis procesas atstatė vyresnių gyvūnų regėjimą, o dabartiniai rezultatai rodo, kad sistema gali būti taikoma ne tik vienam audiniui ar organui, bet ir visam gyvūnui. Jis tikisi, kad akių ligos bus pirmoji būklė, su kuria bus išbandytas šis senėjimo atstatymo modelis žmonėms, nes genų terapiją galima sušvirkšti tiesiai į akių sritį.

„Manoma, kad senėjimo procesai ir su senėjimu susijusios ligos yra negrįžtami, – sako D.Sinclairas. – Akių atveju vyrauja klaidinga nuomonė, kad reikia atauginti naujus nervus. Tačiau kai kuriais atvejais esamos ląstelės tiesiog nefunkcionuoja, todėl, jei jas perkrauname, viskas būna gerai. Tai naujas būdas mąstyti apie mediciną.“

Tai galėtų reikšti, kad daugybė ligų, įskaitant lėtines ligas, tokias kaip širdies ligos ar Alzheimerio liga, galėtų būti gydomos didele dalimi keičiant senėjimo procesą.

Dar prieš tai šis procesas galėtų tapti svarbia nauja priemone mokslininkams, tiriantiems šias ligas. Dažniausiai mokslininkai, modeliuodami senėjimo ligas, remiasi jaunais gyvūnais arba audiniais, kurie ne visada tiksliai atkuria senėjimo būklę. Naujoji sistema „greitai padaro peles labai senas, todėl galime, pavyzdžiui, pagaminti žmogaus smegenų audinį, kuris prilygtų 70-mečio smegenų audiniui, ir naudoti jį pelių modelyje, kad tokiu būdu ištirti Alzheimerio ligą“, – sako D.Sinclairas.

Galimybės senėti ir atjauninti audinius, organus ar net ištisus gyvūnus ar žmones pasekmės yra ne tik svaiginančios. Tyrėjas jau kelis kartus atjaunino akių nervus, todėl bioetikos specialistams ir visuomenei iškyla egzistencinis klausimas, ką reikštų nuolat atsukti biologinio laikrodžio rodyklę.

Šis tyrimas yra tik pirmas žingsnis iš naujo apibrėžiant, ką reiškia senėjimas, ir D.Sinclairas pripažįsta, kad jis kelia daugiau klausimų nei atsakymų.

„Mes nesuprantame, kaip iš tikrųjų veikia atjauninimas, bet žinome, kad jis veikia, – sako jis. – Galime jį panaudoti kūno dalims atjauninti ir, tikiuosi, sukurti vaistų, kurie bus revoliucingi. Dabar, kai matau pagyvenusį žmogų, nežiūriu į jį kaip į seną, tiesiog žiūriu į jį kaip į žmogų, kurio sistemą reikia iš naujo paleisti. Dabar jau nebėra klausimo, ar atjauninimas įmanomas, bet klausimas, kada.“