Pacientas №1. Istorija žmogaus, įveikusio tris vėžio rūšis

Kai Williamui Ludwigui, 64 metų pensininkui iš Naujojo Džersio, pasiūlė eksperimentinį gydymo metodą, jo būklė buvo itin sunki. 2010 metais jis sirgo iš karto trimis vėžio rūšimis – leukemija, limfoma ir plokščialąsteliniu odos vėžiu. Chemoterapija jau nepadėjo, vėžio pažeisti B-limfocitai nekontroliuojamai plito po kūną, o į naujų onkologinių preparatų bandymo grupes jo neėmė. Tada Ludwigo gydytojai iš Pensilvanijos universiteto onkologijos centro pasiūlė jam pavojingą ir anksčiau su žmonėmis nebandytą gydymą – imuninės sistemos perleidimą.

Buvo planuojama atkurti Ludwigo antikūnų gebėjimą organizme atakuoti vėžio markerius. Paprastai antikūnai susiriša su molekuliniais markeriais, vadinamaisiais antigenais, ir „pažymi“ juos kaip „atliekas“, kuriomis reikia atsikratyti. ⁠T-helperiai (imuninės sistemos ląstelių – T-limfocitų ⁠– porūšis) pastebi iš antikūnų ir antigenų susidariusią struktūrą ir aktyvuoja informacines molekules – citokinus, pradedančias imuninį atsaką. Kitas T-limfocitų porūšis – T-kileriai – patogenus gali atakuoti ir savarankiškai, tačiau jie veikia efektyviau, jeigu jų taikinį – žalingas ląsteles – anksčiau pažymi antikūnais.

Technologija, kurią norėjo pritaikyti Ludwigui, buvo sukurta 1989 metais Izraelyje, Weizmanno institute ir vadinasi CAR-T: chimeric antigen receptor T-cells – T-ląstelės su chimeriniu antigenų receptoriumi. Chimerinis receptorius – tai baltymas, surinktas iš kelių šaltinių dalių (todėl ir chimerinis) taip, kad padeda T-limfocitui tiksliai nustatyti būtent auglio ląsteles, kad imunitetas jas tiksliai atakuotų. Žmogaus оrganizme modifikuotos T-ląstelės veiks kaip specialusis kovos padalinys, siunčiamas pagelbėti įprastinei kariaunai.

Ludwigui skirtas CAR-T dizainas buvo sukurtas kompiuteriu iš pelių, karvių ir švilpikų genų fragmentų. Paskui buvo sukurta chimerinė DNR molekulė – tokia, kokios gamtoje nėra, ir įdiegta į nukenksmintą žmogaus imunodeficito virusą. Pacientui iš venos buvo imamas kraujas ir aparatu atskiriami T-limfocitai. Su virusu jie buvo sujungiami taip, kad šis įmontuodavo sintetinį geną atsitiktinėse ląstelių genomo vietose, ir taip limfocitai pradėjo atpažinti Ludwigo organizme esančių vėžinių B-ląstelių paviršiuje esančius markerius. Taip modifikuoti limfocitai įgijo tikslaus nutaikymo sistemą ir galėjo efektyviai atakuoti ligą. Visas planas rėmėsi tik teorija. Iš tiesų netgi gydytojai nebuvo tikri, kas nutiks, kai redaguotos T-ląstelės grįš į paciento kūną, – jos galėjo galutinai nukamuoti ir be to susilpnėjusį žmogaus imunitetą, galėjo pasirodyti esantys ne tokie efektyvūs, kaip tikėtasi, galėjo pasirodyti esantys toksiški.

Ludwigas sutiko atlikti rizikingą gydymą. 2010 metų rugpjūčio pradžioje į jo kraują įšvirkštė modifikuotus T-limfocitus ir ėmė stebėti jo reakciją. Po pirmos ir antros injekcijos ligonio būklė nekito, bet po 10 dienų, prieš mokslininkams suleidžiant į organizmą trečią limfocitų porciją, įsišėlo audra. Visas paciento kūnas drebėjo, prasidėjo karštinė, staigiai pagreitėjo širdies plakimas ir pakilo kraujo spaudimas. Tai buvo citokininis štormas – potencialiai mirtina imuninės sistemos reakcija.

T-ląstelių ataka prieš vėžį atrodo taip: žmogaus organizme T-ląstelės rado ieškomus antigenus ir iškvietė citokinus, kurie aktyvavo apsauginius imuniteto mechanizmus. Dėl to pacientą mušė karštis, kraujagyslės išsiplėtė, kad imuninės ląstelės greičiau pasiektų tikslą, širdis plakė sparčiau. Ludwigas galėjo žūti todėl, kad vaistas veikė.

„Williamai, tavo kūne nebėra vėžio“

Šturmas truko kelias valandas ir baigėsi taip pat staiga, kaip ir prasidėjo, o po mėnesio gydytojai paėmė kaulų smegenų mėginėlį, kad patikrintų terapijos sukeltus pokyčius. Tai rodo kaulų smegenų sudėtis: sveiko žmogaus kaulų smegenys sudarytos iš eritrocitų, trombocitų, imuninės sistemos ląstelių (leukocitų) ir hematopoetinių ląstelių „šeimos“. Sergančio vėžiu kaulų smegenyse vyrauja vieno tipo ląstelės – limfocitai. Išvydę Ludwigo analizės rezultatą, gydytojai nusprendė, kad kažkas kažką supainiojo ir rezultatas neteisingas: vėžio požymių nebuvo. Siekdami įsitikinti, tyrėjai paėmė ir dar sykį patikrino kitą audinių pavyzdį: rodikliai vėl buvo normalūs. „Negalėjau patikėti, – prisipažįsta Ludwigo gydytoja, Pensilvanijos universiteto ligoninės onkologė Alison Loren. – Medicinoje tokių dalykų paprastai nebūna. Nuoširdžiai, nežinojome, ką sakyti. Williamai, tavo kūne nebėra vėžio.

Dar metus po terapijos gydytojai nesiryžo pasakyti Ludwigui, kad jis sveikas, rašo Nautilus, – jie stebėjo jį, baimindamiesi, kad vėžys gali grįžti. Tačiau to neįvyko, nedidelis modifikuotų kraujo ląstelių specialusis būrys išties nugalėjo vėžį.

Tyrėjų skaičiavimais, iki gydymo, paciento kūne buvo maždaug kilogramas vėžinių ląstelių. Per mėnesį eksperimentinė terapija jas išvalė iš organizmo. Tokio rezultato nepasiekia joks šiuolaikinis vaistas. Netrukus gydytojai išvydo, kaip tokia terapija pacientus numeris du, trys ir keturi, per kelias dienas išvadavo nuo 1,5 kg – 3 kg auglių. Galiausiai CAR T-ląstelių technologija buvo pritaikyta šimtams sergančiųjų vėžiu. Jos efektyvumas, gydant ūmią limfoblastinę leukozę – labiausiai paplitusią vaikų vėžio rūšį – tyrėjus apstulbino. 2012 metais terapija buvo pirmą kartą išbandyta su vaiku – šešiamete Emily Whitehead, kuriai nuo tada tęsiasi remisija.

Ne visi ligoniai į terapiją reaguoja vienodai. Jei kai kuriems gydymas sukelia trauklius, kaip Ludwigui, tai kitiems tik šiek tiek pakyla temperatūra. Kodėl taip vyksta, niekas nežino.

Kompanijai teko nutraukti bandymus dėl 13% pacientų mirties

Dabar onkologinių susirgimų gydymo genetiškai modifikuotais T-limfocitais srityje daug techninių sunkumų. Redaguojant T-ląsteles, galima gauti receptorius, efektyviai atpažįstančius specifinius, vėžinėms ląstelėms būdingus, markerius. Pavyzdžiui, jas galima „išmokyti“ atpažinti krūties vėžio ląsteles. Tačiau daugelio markerių šiek tiek yra ir sveikų audinių ląstelėse, pavyzdžiui, širdyje ar užkrūčio liaukoje – organe, kuriame bręsta ir „mokosi“ pačios T-ląstelės. 2013 metais Pensilvanijos universiteto tyrėjai išsiaiškino, kad modifikuoti limfocitai provokuoja imunitetą atakuoti titiną, raumenų susitraukime dalyvaujantį baltymą. Dėl to kai kuriems pacientams gydymas sukėlė širdies problemų.

Siekdami to išvengti, mokslininkai stengiasi kurti T-ląsteles su chimeriniu receptoriumi, kuris į „taikinį“ reaguotų silpniau arba išsijungtų, jei situacija taptų nebevaldoma. Taip pat aiškinamasi, kaip būtų galima iš anksto sužinoti organizmo reakciją į gydymą, arba individualiai pritaikyti T-ląstelių veikimą. Tačiau netikėtų reakcijų į terapiją kol kas vis viena pasitaiko. 2017 metų kovo mėnesį, imunoterapiją kuriančiai kompanijai Juno Therapeutics teko sustabdyti modifikuotų T-limfocitų bandymus dėl penkių iš 38 pacientų bandomosios grupės (13%) mirčių. Pranešimai apie pacientų mirtis ateina ir iš kitų, bandančių analogišką metodą, laboratorijų.

Pirmosios CAR-terapijos pergalės pradėjo farmokologines lenktynes: bandymus tuo pat metu atlieka kelios kompanijos, konkurencija šioje srityje itin arši, siekdami paspartinti tyrimus, investuotojai negaili lėšų. Šveicarijos farmacijos gigantas Novartis, veikiausiai taps pirmuoju, pateikusiu CAR T-ląsteles rinkai. Liepą FDA mokslo taryba rekomendavo reguliuojančiai institucijai patvirtinti genų redagavimą, gydant ūmią limfoblastinę leukozę 3–25 metų amžiaus pacientams, jei naudotas tradicinis būdas nebuvo sėkmingas. Jei šiam gydymo būdui bus pritarta, Novartis jau šių metų spalį galėtų gauti leidimą naudoti savo technologiją. Jos kaina bus apie $300 tūkstančių vienam pacientui, išgyvenamumas (su vėlesne remisija) – 82,5%; gydytojai prognozuoja, kad pradėjus gydyti anksti, išgyvenamumas galėtų būti didesnis.

Kol kas pasiektas pergales derėtų vertinti atsargiai, pripažįsta tyrėjai. Nepaisant tam tikrų pasiekimų, šalutiniai poveikiai ir gydymo toksiškumas – vis dar didelė problema. Vienuose tyrimuose visišką remisiją pasiekia iki 90% pacientų, o kituose – trečdaliui gydytų išsivysto rimti neurologiniai pažeidimai. Be to, niekas nežino, ar terapijos efektas truks amžinai. Nuo paciento numeris vienas gydymo praėjo jau septyni metai. Tai daug; T-limfocitai lieka žmogaus kraujyje ir pagal teoriją, jis daugiau neturėtų susirgti ta vėžio rūšimi, nuo kurios buvo išgydytas. Tačiau laikui bėgant, dalis limfocitų žus, ir nežinia, ar imunitetas vis dar galės apsiginti. Atsakymus į šiuos ir kitus klausimus gali duot tik laikas – išteklius, kurio onkologiniai ligoniai turi ne tiek jau daug.

I. Solomonova
World Press skilties redaktorė
republic.ru