50 metų bandėme įminti baltymų paslaptį, o dirbtinis intelektas mums nušluostė nosis: mokslininkas paaiškino, kas įvyko

Kaip Delfi pasakoja virusus tyrinėjantis evoliucinis biologas G. Dudas, baltymus svarbu tirti, nes tai – kertinis įrankis, be kurio mums įprasta gyvybė tiesiog neįmanoma.

„Visos gyvybės tikslas yra pasirūpinti, kad jų genetinė medžiaga būtų dauginama. Genetinė medžiaga (tokia kaip mūsų DNR ar SARS-CoV-2 RNR) koduoja „receptus“, kaip pagaminti įrankius – baltymus – kuriais ši dauginimo funkcija gali būti pasiekta. Žmonės savo genome koduoja apie 20000 genų koduojančių įvairiausius baltymus: chemines reakcijas paspartinančių fermentų, hemoglobino išnešiojančio deguonį kūne, tvirtų keratino skaidulų naudojamų plaukuose, naguose ir odoje ir t.t.

Baltymai yra kertinis įrankis, be kurio gyvybė, kokią mes esame pratę matyti plika akimi, yra neįmanoma. Dėl savo sugebėjimo atlikti pačias įvairiausiais funkcijas molekuliniame lygyje, baltymai yra svarbūs ne vien suprasti save pačius, bet ir patiems ateityje kurti baltymus su norimomis funkcijomis“, – teigia mokslininkas.

Jis paaiškina, kad baltymai visas savo funkcijas atlieka savo trimatės struktūros pagalba. „Pavyzdžiui, hemoglobinas keičiantis kraujo rūgštingumui (dėl ištirpusio anglies dvideginio) keičia savo formą, taip leisdamas deguoniui lengviau atsiskirti nuo hemoglobino arba fermentai, kurie padeda orientuoti cheminės reakcijos reagentus taip, kad jie atsidurtų optimaliose sąlygose, tokiu būdu paspartindami chemines reakcijas.

Žinant baltymo stuktūrą galime nuspėti jų funkciją, suprasti kodėl organizmai skiriasi vienu ar kitu bruožu, bei kaip yra suardomi baltymai paveldimų ligų atvejais. Yra keletas būdų nustatyti baltymų struktūroms, tačiau jie reikalauja labai daug laiko ir pastangų“, – teigia mokslininkas.

G. Dudas pasakoja, kad CASP ( angl. Critical Assessment of protein Structure Prediction, liet. Kritiški baltymų struktūros spėjimo vertinimai) yra tarptautinis kas du metus vykstantis konkursas, kurio metu besivaržančios komandos yra kviečiamos išbandyti savo sukurtus algoritmus nuspėti trimatę baltymų struktūrą naudojantis informacija, kurią gauti yra palyginus pigu – iš genetinės medžiagos. „Spėjimai yra nutaikyti į baltymus, kurių struktūros dar nėra žinomos arba yra žinomos, bet dar neviešintos. Didžiausia CASP konkurso nauda yra visų algoritmų vertinimas pagal tą patį standartą vienoje vietoje, taip leidžiant geriau vertinti šios mokslo šakos progresą“, – paaiškina mokslininkas.

Baltymus tiriantys mokslininkai net 50 metų turėjo mįslę – kaip vyksta baltymų „lankstymasis“ ir pagaliau, dėka dirbinio intelekto, judame link visiško šios pasliepties įminimo. G. Dudas paaiiškina, kas tai yra ir kodėl mokslininkams buvo sunku gauti atsakymų.

„Kiekvienas baltymas yra sudarytas iš vientisos grandinės, kurios besikartojantis vienetas yra viena iš 20 amino rūgščių. Baltymų lankstymasis yra procesas, kurio metu baltymai, pagaminti iš šios linijinės amino rugščių sekos užkoduotos genetinėje medžiagoje, virsta trimate struktūra atliekančia savo funkciją. Kiekviena amino rūgštis turi savo savybes, tokias kaip krūvį, dydį ar vandens vengimą (hidrofobiškumą). Amino rūgštys esančios greta veikia viena kitą – atstumia ar traukia – taip sukurdamos įlinkius visoje grandinėje, kuri galų gale išsilanksto į savo funkcionalią formą. Baltymai yra milžiniškos molekulės, paprastai sudarytos iš šimtų amino rūgščių, pvz. fermentas kopijuojantis mūsų DNR yra sudarytas iš beveik 800 amino rūgščių.

Vienas iš akivaizdžiausių būdų nuspėti baltymų struktūrą būtų daryti tai, ką daro fizikos dėsniai (arba kaip vienas mano kolega pavadino – naudojantis visatos dydžio superkompiuterį vadinamu tikrove) – dėti amino rūgštis į augančią grandinę po vieną ir simuliuoti visos grandinės sąveikas tarpusavyje tankioje ląstelės aplinkoje. Dėl baltymų dydžio tokios simuliacijos užtrunka per daug laiko, todėl toks „naivus“ metodas, jei naudojamas išvis, yra naudojamas tiktai mažiausiems baltymams“, – paaiškina G. Dudas.

Kaip pasakoja G. Dudas, šių metų CASP konkursą laimėjo „Google“ priklausanti „DeepMind“ komanda, kurios dirbtinio intelekto algoritmas „AlphaFold 2“ itin tiksliai nuspėjo dar nematytas struktūras lyginant su varžovais.

„Dirbtinio intelekto algoritmai, taip pat vadinami neuroniniais tinklais, yra sudaryti iš keleto tarpusavyje sąveikaujančių funkcijų sluoksnių primenančių individualius neuronus smegenyse. Algoritmui davus duomenis (pavyzdžiui, ranka rašytų skaičių paveiksliuką) ir norimą atsakymą (pavyzdžiui, kokie skaičiai surašyti) jis yra apmokomas keičiant individualių funkcijų sąveikas su kaimynėmis, kol suteikti duomenys po viso tinklo apdorojimo primena norimą atsakymą. Nors kol kas konkursą laimėjęs „AlphaFold 2“ algoritmas kol kas nėra paviešintas, tačiau žinoma, kad algoritme yra du sąveikaujantys komponentai, kurių vienas naudoja informaciją iš giminingų sekų, o kitas – sąveikas tarp amino rūgščių viename baltyme.

Vos antrą kartą „CASP“ konkurse dalyvavusi „DeepMind“ komanda jau praeitame konkurse pasiekė labai progresyvių rezultatų, kurių nebuvo tikimasi iki šių metų konkurso.

„Šių metų proveržis yra dar didesnis – „AlphaFold 2“ atspėjo du trečdalius baltymų >90 proc. tikslumu. Šis pasiekimas yra naudingiausias iš praktinės pusės, kadangi turėsime itin pigų įrankį patikrinti baltymų struktūras, tačiau struktūriniai biologai nustatinėjantys tikrų baltymų struktūras dar ilgą laiką turės darbo. Mokslinės fantastikos lygio lūkesčiai iš tokių rezultatų būtų galimybė sukurti dirbtinius baltymus, kurie, priešingai nei gyvybės iki šiol sukurti baltymai, nebūtų suvaržyti savo evoliucinės istorijos“, – paaiškina G. Dudas.

Pasiteiravus, kas jam pačiam įdomiausia šiame atradime, jis teigia, kad toks spartus „Google“ komandos progresas vos po dviejų konkursų suteikia labai daug vilties, kad galbūt per ateinančius dešimt metų turėsime lengvai prieinamus kompiuterinius algoritmus, kurių pagalba per trumpą laiko tarpą galėtume genetinės medžiagos sekas, kurias nuskaityti yra gana pigu ir kurių turime milijardus, paversti baltymų struktūromis, kurių dabar turime vos ~162 tūkst.

„Aš tyrinėju, kaip virusai yra susiję tarpusavyje, nuo jų pokyčių per porą metų iki ilgalaikės evoliucijos per milijonus metų. Virusai yra vieni iš nedaugelio organizmų kuriuos galima tirti itin tiksliai, kadangi jie evoliucijonuoja apie milijoną kartų greičiau nei mes. Per penkis metus gripo virusas patirs tiek pat mutacijų savo genome, kiek žmonės patyrė atsiskyrę nuo mūsų ir šimpanzės bendro protėvio, o per 500 metų tiek pat, kiek užtruko stuburiniams gyvūnams evolucionuoti nuo į iešmutį (gentis Branchiostoma) panašaus padaro iki mūsų.

Dėl savo greitos evoliucijos virusai labai dažnai visiškai neatpažįstamai pasikeičia savo pirminės amino rūgščių sekos atžvilgiu, tačiau yra ženkliai suvaržyti baltymų struktūros lygyje – kaip minėjau anksčiau, kad atliktų savo funkciją baltymai turi turėti savo trimatę struktūrą, kurią atpažinti yra žymiai lengviau, nei nustatyti kurios pavienės amino rūgštys sutampa tarp dviejų sekų. Kaip tik šiuo metu su kolegomis iš Chan Zuckerberg Biohub Kalifornijos uoduose esame atradę naujų baltymų labai tolimuose gripo viruso giminaičiuose, kurie neprimena nei vienas kito, nei jokio anksčiau matyto baltymo, todėl žinant šių baltymų struktūrą galėtume daugiau pasakyti tiek apie pačių virusų biologiją, tiek galbūt iminti jų funkciją“, – sako G. Dudas.

Tačiau šis atradimas turi ir filosofinę pusę: G. Dudas sako, kad gera žinoti, jog kai kurie įtarimai apie bendrą baltymų lankstymo problemą kilę iš ankstesnių pastebėjimų pasitvirtina. „Pavyzdžiui, kad nuspėti struktūrai užtenka daugmaž pirminės amino rūgščių sekos“, – sako mokslininkas.

Pasiteiravus, kokie dar klausimai šioje srityje yra neatsakyti, jis pabrėžia, kad „AlphaFold 2“, kaip dirbtinio intelekto algoritmas, yra vadinamasis „juodos dėžės“ įrankis – jis gali išspręsti pateiktą problemą, tačiau suprasti kaip algoritmas tai atliko reikalauja papildomų tyrimų (vadinamosios introspekcijos). „Todėl žiniasklaidoje matyti pranešimai apie tai, kad „baltymų lankstymo problema yra išspręsta“ yra labai ankstyvi – „AlphaFold 2“ mums nepasako kokie procesai dominuoja baltymų lankstyme, ar kaip galėtume juos pasitelkti savo naudai“, – paaiškina mokslininkas.

Pasiteiravus, kokie, jo žiniomis, baltymų tyrimai yra atliekami Lietuvoje, G. Dudas atsako, kad visi molekuliniai biologai ar biotechnologai dažniausiai vienaip ar kitaip tiria baltymus. „Prie žinomesnių vardų galima paminėti Virginijų Šikšnį, kurio komandos darbai ir yra skirti pritaikyti CRISPR sistemos Cas9 baltymą DNR redagavimui. Iš lietuvių dirbančių grynai prie baltymų struktūrų galėčiau paminėti Ievą Drulytę. Ji dirba su viena iš dažniausiai šiais laikais naudojamų technologijų nustatyti baltymų struktūroms ir manau galėtų lengvai apginti savo darbo vietą nuo internetuose sklandančių perdėtų antraščių ir papasakoti kodėl šių metų CASP konkursas buvo svarbus sričiai kuriai baltymų struktūros yra dar svarbesnės nei man“, – pabrėžia mokslininkas.