Ląstelių senėjimo proceso apgręžimo proveržis

Sparti medicinos technologijų pažanga pakeitė požiūrį į senėjimą – iš natūralaus biologinio proceso tai virto liga, kurią galima išgydyti ar bent jau sulėtinti.

Naujasis tyrimas sukoncentruotas į įgimtos diskeratozės (dyskeratosis congenita – DCK) ir kitų vadinamųjų telomerų ligų, dėl kurių ląstelės be laiko pasensta, gydymą. Dana-Farber/Boston vaikų vėžio ir kraujo ligų centro tyrėjai identifikavo kelias kandidates – molekules, kurios atrodo padedančios nuo negalios. Bet iš pradžių trumpa įžanga, kaip šie sutrikimai sukelia senėjimą ir kitus neigiamas pasekmes sveikatai.

Mūsų chromosomų galuose yra maži „dangteliai“, telomeros — kaip plastiko antgaliai ant batų raištelių. Šios apsauginės DNR sekos apsaugo genomo DNR, tik bėda, kad kiekvieną kartą ląstelei dalinantis, telomeros šiek tiek sutrumpėja, kol galiausiai ląstelė dalintis nebegali ir miršta.

Kamieninės mūsų kūno ląstelės, išlaikančios savo jaunatviškumą, gamina fermentą telomerazę, kuri gali vėl užauginti telomeras. Bet jei telomeros negali būti prižiūrimos, ląstelės susensta be laiko ir sukelia įvairiausias ligas — nuo įgimtos diskeratozės (DCK) iki aplastinės anemijos, kepenų cirozės, ir plaučių fibrozės.

„Regime tai kaip naują klasę geriamų vaistų, veikiančių kūno kamienines ląsteles. Tikimės, kad atkūrus kamieninių ląstelių telomeras, pagerės kraujo, plaučių ir kitų DCK ir kitų ligų pažeidžiamų organų atsinaujinimas.”

~ Suneet Agarwal, tyrimo vyr. mokslininkas

Nuo pat telomerazės atradimo prieš 35 metus (Nobelio premija įteikta 2009), mokslo bendruomenę jaudina tyrimų rezultatai, rodantys, kad šis fermentas gali būti ne tik senėjimo apgręžimo faktoriumi, bet ir gydyti tokias ligas kaip vėžys, kai piktybinės ląstelės dalijasi nenutrūkstamai. Ši studija apjungia daug atliktų tyrimų, kuriuose manipuliuojama telomeraze, išsaugomos telomeros ir kuriami vaistai nuo telomerų ligų.

Studijos vyr. mokslininkas Suneet Agarwal genų mutacijas tiria jau ne pirmus metus — įkvėptas PARN geno iš savo ankstesnio tyrimo, 2015 metais publikuoto Nature Genetics.. DCK liga gali pasireikšti dėl bet kurio iš kelių genų mutacijų.

Šios mutacijos sutrikdo dviejų molekulių – TERT ir TERC – gamybą. Abi šios molekulės susijungia ir sudaro telomerazę. TERT yra kamieninėse ląstelėse gaminamas fermentas, tuo tarpu TERC veikia kaip pasikartojančių telomeros sekų kūrimo šablonas. Abi šias molekules veikia daug kitų genų, iš kurių vienas ir yra PARN.

„Pamanėme, kad paveikę PAPD5, galėtume apsaugoti TERC ir atkurti tinkamą telomerazės balansą.”

~ Neha Nagpal, studijos vadovas

Ankstesnė Agarwalo studija parodė, kad PARN veikia kaip svarbus TERC apdorojimo ir stabilizavimo elementas. Tačiau bet kokios PARN mutacijos sumažina TERC ir telomerazės gamybą, todėl telomeros trumpėja greičiau nei turėtų. Naujoje studijoje ši tema nagrinėjama nuodugniau, sutelkiant dėmesį į PAPD5 — jis veikia priešingai nei PARN ir destabilizuoja TERC.

Komanda atliko plačią PAPD5 inhibitorių paiešką. Buvo patikrinta daugiau nei 100 000 žinomų cheminių medžiagų. Pradinis perspektyviausių 480 cheminių medžiagų sąrašas buvo smarkiai sumažintas iki vos kelių. Tad šie inhibitoriai buvo išbandyti su DCK pacientų kamieninėmis ląstelėmis. Ir šios medžiagos padidino TERC lygį bei atkūrė normalų telomerų ilgį.

Tada tyrėjai, tikrindami medžiagų saugumą ir specifiškumą, atliko bandymus su gyvūnais. Jie atliko DCK sukeliančias PARN mutacijas žmonių kraujo kamieninėse ląstelėse, o tada transplantavo jas pelėms, kartu su PAPD5 inhibitoriais. Rezultatai pranoko visus lūkesčius, nes PAPD5 inhibitoriai pelėse padidino TERC lygį ir atkūrė telomerų ilgį be kokio nors pašalinio poveikio.

Komanda nori savo tyrimą tęsti ir panaudoti PAPD5 inhibitorius, ieškant vaistų nuo ligų, kurias sukelia sutrikusi telomerų veikla. Ir gal apgręžiant patį senėjimo procesą. Dvi šiuo atžvilgiu perspektyvios medžiagos, BCH001 ir RG7834, tiriamos toliau.

Visas tyrimas buvo publikuotas Cell Stem Cell žurnale.

Faisal Khan
medium.com