Su COVID-19 gali pasitvirtinti tai, ko baiminamasi labiausiai: paslaptingas fenomenas, kai „užstringa“ imuninė sistema aktyviausioje būklėje ir tada prasideda tikras chaosas

Kai šių metų kovą sunegalavo, simptomai buvo tokie sunkūs, kad netgi žiūrėti filmus savo bute Brukline buvo neįmanoma misija, prisimena 32 metų menininkė Hannah Davis. Jai darėsi sunku skaityti teksto žinutes ir netrukus ji nebegalėjo sekti filmo siužeto.

Nors kai kurie primenantys gripą simptomai, tokie kaip išsekimas ir kosulys, ilgainiui pasitraukė, prarasta atmintis ir kiti kognityviniai gebėjimai tik sunkėjo, tvirtina ji, o taip pat retkarčiais išsilieja vaizdas, ima stipriai plakti širdis, darosi sunku kvėpuoti, prasideda nemiga ir visokiausi skausmai ir sopuliai. „Išties skamba beprotiškai,“ sako ji The Scientist. „Sirgau tris mėnesius, kas daugeliui gydytojų atrodo absurdiška.“

Nors, kaip sako Davis, pirmieji aplankyti gydytojai jos simptomų rimtai nevertino, paramą ji rado COVID-19 išgyvenusių ir patiriančių ilgalaikius simptomus interneto grupėje. Neformalioje 640 grupės narių apklausoje, kurią atliko Davis ir kiti, daugelis praneša apie tęstinius simptomus, nuo skausmo krūtinėje ir virškinamojo trakto sutrikimų iki kognityvinių problemų ir sekinančio nuovargio. Tačiau tik apie 23 procentams respondentų buvo nustatyta COVID-19 sukeliančio SARS-CoV-2 viruso. Kai kuriems, tarp kurių ir Davis, ankstyvi testai nebuvo atlikti, kadangi jie buvo rezervuoti kritiškai sergantiems (dažnai, tik hospitalizuotiems atvejams), bet remdamiesi keista simptomų prigimtimi, sutapusia su koronaviruso infekcijų banga JAV, daugelis internetinės grupės narių yra įsitikinę, kad buvo užsikrėtę. (Vėliau, praėjus mėnesiui nuo simptomų pradžios, kai virusų lygis jau neturėtų būti aptinkamas, Davis atliktas testas buvo neigiamas, remdamiesi simptomais, gydytojai priėjo prie išvados, kad,ji sirgo COVID-19.)

Sirgau tris mėnesius, kas daugeliui gydytojų atrodo absurdiška

—Hannah Davis

Nepaisant neužtikrintumo, ar kai kurie atvejai išties yra SARS-CoV-2 infekcijos, tokios „ilgasirgių“ grupės rodo, kad COVID-19 ne tik praeinanti kvėpavimo takų liga, bet gali pasireikšti ir neurologiniais bei fiziniais simptomais, kurie išlieka ne vieną mėnesį po susirgimo. Nors dauguma jų per kitus mėnesius gali atsigauti, kai kurie mokslininkai vis labiau nerimauja, kad kai kuriems pacientams gali išsivystyti mialginis encefalomielitas/lėtinio nuovargio sindromas (ME/CFS), su kai kuriomis virusinėmis infekcijomis siejama varginanti ir menkai suprantama būsena. Pavyzdžiui spaudos konferencijoje Nacionalinio alergijų ir infekcinių ligų instituto direktorius Anthony Fauci pažymėjo, kad kai kurie ilgasirgių simptomai primena ME/CFS. Dabar tiriama, ar kai kuriems ilgasirgiams ši liga išsivysto, ir jei taip, koks jos kilimo mechanizmas ir kaip būtų galima ją greitai gydyti.

„Tai yra didžiulė, milijonus žmonių paveiksianti infekcija. Manau, iš tiesų verta nerimauti dėl ilgalaikių pasekmių,“ rašo Nacionalinio neurologinių sutrikimų ir insulto instituto neurovirusologas Avindra Nath. „Iš pat pradžių dėmesys kreiptas gydymui ir vakcinoms ir antikūnams ir panašiai, tačiau ilgalaikės pasekmės deramo dėmesio nesusilaukė.“

Virusinės infekcijos ir ME/CFS

Nuovargis ir išsekimas – įprastos virusinių infekcijų pasekmės, tačiau įprastai jos praeina. Dabar kaupiasi duomenys, rodantys, kad kai kuriems pacientams virusai gali sukelti ME/CFS, atskirą klinikinį sindromą, kuriam būdingas išliekantis nuovargis, kurį fizinės ar protinės pastangos dar pablogina — gydytojai tai vadina popastanginiu negalavimu (angl. post-exertional malaise PEM). Lengvas pasivaikščiojimas ar klausimyno užpildymas sergančius ME/CFS gali prikaustyti prie lovos kelioms dienoms ar net savaitėms.

„Tai nebūdinga jokiai kitai būsenai,“ sako Alain Moreau iš Montrealio universiteto, vadovaujantis ME/CFS tyrimo tinklui. „Turime didelę negalinčių iš namų išeiti pacientų grupę. Netgi prausimasis duše gali truktu valandas, o kartais jie to net nedaro, nes negali.“ Negebėjimas susikaupti, arba „smegenų rūkas“ tarp ligonių irgi neretas, priduria Columbia universiteto imunologė Mady Hornig.

Šis sutrikimas — anksčiau vadintas tiesiog lėtino nuovargio sindromu, CFS — jau seniai stigmatizuotas taip, kad nemažai gydytojų ir tyrėjų jį ignoruoja, didžia dalimi dėl jo paslaptingos etiologijos. Gydytojai patikrina ir atmeta daug diagnozių, tarkime, virusinės infekcijos ar neurologinių sutrikimų, ir prieina prie išvados, kad tokiems pacientams viskas gerai, ir kartais pataria tiesiog daugiau pasimankštinti, kas jų padėtį dar pablogina, pažymi Frances Williams, genomo epidemiologas iš Karališkojo Londono koledžo (KCL). Atsitikimas, kai aukšto lygio tyrimas, turėjęs vienareikšmiška nustatyti priežastis, vėliau pasirodė klaidingas, galėjo atšaldyti mokslininkų norą tirti ME/CFS, prideda Nathas. Ir nors ME/CFS pacientams daug metų, aišku, buvo bandoma padėti įvairiais vaistais, rezultatai kol kas neapibrėžti, sako Moreau, tad ligos gydymo variantų, tarkime taip, nedaug.

Iš dalies dėl to, kad ši liga nesusilaukė deramo dėmesio, daugeliui pacientų mielesnis mialginio encefalomielito (ME), o ne lėtinio nuovargio sindromo (CFS) terminas. ME terminas implikuoja patologinį procesą: smegenų ir nugaros nervų uždegimą. Tačiau Williams ir Nathas skuba pabrėžti, kad apie encefalomielitą, esant šiai būsenai, kol kas nedaug duomenų, neskaitant mažo tyrimo Japonijoje, aptikusio ME/CFS pacientams didesnius uždegimo žymenų lygius smegenyse ir nedidelius citokinų pokyčius jų stuburo kanalo skystyje. Didelė dalis tyrėjų bendruomenės, įskaitant ir JAV Ligų kontrolės ir prevencijos centrą, sutaria ligą vadinti ME/CFS.

Klausimas nėra, ar kam nors išsivystys ME/CFS — klausimas kokiai daliai.

—Alain Moreau, Montrealio universitetas

Nors ligos priežastys tebėra nežinomos, viena apklausa rodo, kad beveik 75 procentai ME/CFS pacientų, prieš pasireiškiant simptomams, pranešė patyrę virusinę infekciją. Kiti tyrimai ME/CFS primenančių simptomų išsivystymą susiejo su nemenka dalimi užsikrėtusių konkrečiais patogenais, tarp kurių ir Vakarų Nilo, Ebolos, ir Epstein-Barr virusai. Ši sąsaja pastebėta ir su artimu SARS-CoV-2 giminaičiu, SARS-CoV, 2003 metais sukėlusiu SARS epidemiją. Vienas tyrimas, atliktas, praėjus metams nuo SARS protrūkio Toronto mieste, parodė, kad tarp išgyvenusiųjų dažnai pasireiškė išsekimas, o 17 procentų dar nebuvo grįžę į darbą dėl ilgalaikių sveikatos problemų. Netgi praėjus trims metams nuo Toronto SARS protrūkio, patyrusių infekciją tyrimas parodė plačiai paplitusį išsekimą ir skausmą.

Žinodamas šios faktus, Moreau neabejoja, kad SARS-CoV-2 kai kuriems žmonėms gali sukelti ilgalaikį neįgalumą. „Kadangi nuo šios labai sunkios COVID-19 ligos visame pasaulyje kenčia milijonai žmonių, klausimas nėra tai, ar kam nors išsivystys ME/CFS, o kokiai daliai.“

Hornig pažymi, kad kai kurie Davis ataskaitoje aprašomi ilgai trunkantys simptomai sutampa su ME/CFS, nors tik laikas gali parodyti, ar kai kurie ilgasirgiai atitiks klinikinį ligos apibrėžimą. Įprastai tai yra šeši mėnesiai, sako Nathas, cituodamas vieną iš savo ME/CFS tyrimų, rodančių, kad pacientai retai pasveiksta, jei simptomai trunka ilgiau nei pusmetį. Dabar jis su kitais aiškinasi, ne tik tai, ar SARS-CoV-2 gali sukelti ME/CFS, bet ir kaip tai vyksta.

Paslaptingi mechanizmai

Nors tyrėjai atidžiai ME/CFS pacientų kraujyje ieškojo aktyviai besidauginančių virusų įrodymų, jiems tai niekad nepavyko, sako Nathas. Tačiau kai kuriems pacientams pasireiškia nenormaliai aukšti tam tikrų uždegimą sukeliančių molekulių lygiai, tokių kaip gama interferonas ar kiti citokinai, kas yra galima pernelyg aktyvios imuninės sistemos ženklas. „Tai [dažnai] būna tie patys citokinai, tie patys uždegimo žymenys, kurių lygis pakyla COVID pacientams, kuriems sunkiai sergant, pasireiškia citokinų audra,“ sako Hornig. „Labai gali būti, kad regime imuninės sistemos reakciją į COVID, galinčią sukelti ilgalaikes problemas.“

Įprastai, susitvarkiusi su infekcija, kūno imuninė sistema nurimsta, bet galbūt kai kuriems žmonėms SARS-CoV-2 infekcija „užstrikdo“ imuninę sistemą aktyviausioje būsenoje, ir ši į kraują nuolat lieja citokinus, pažymi Yale'io universiteto imunologė Akiko Iwasaki. Teoriškai įmanoma, kad virusas gali rasti ilgalaikę prieglobą tokiuose organuose, kaip smegenys, kurių imuninė sistema nepasiekia, sako Iwasaki. Taip virusų dalelės nuolat po truputį sunktųsi į kraują, kur sukeltų nenutrūkstamą imuninį atsaką, priduria ji, nors su RNR virusais taip nebūna, jei neskaičiuosime kelių išimčių, sako Nathas.

Arba pats virusas gali būti visiškai pašalinamas iš kūno, tačiau kuriame nors organe gali likti virusinio RNR atkarpos. Pati RNR, ar jos koduojamas baltymas — kurį žmogaus kūnas gali gaminti pagal viruso RNR — gali sukelti imunines reakcijas, kai juos aptinka kūno B ir T ląstelės, paaiškina Iwasaki ir Nathas. Šią teoriją galbūt atitinka kai kurie pranešimai apie viruso RNR fragmentus gerklėse žmonių, pasveikusių nuo COVID-19 prieš kelis mėnesius.

Bet Natho nuomone, labiausiai tikėtinas kai kuriems pacientams sukeliamo imuninio chaoso mechanizmas yra SARS-CoV-2 sukeliamos autoimuninės reakcijos. Kartkartėmis, vykstant T ląstelių „apmokymui“, kuriuos baltymus reikia atakuoti, makrofagai T ląstelei pateikia ne patogeno, o paties kūno baltymus. Tokias suklaidintas T ląsteles įprastai pašalina pati imuninė sistema, bet viruso infekcijos metu kūno uždegimo signalams blyksint iš visų kampų, kai kurie rūšiavimo proceso gali išvengti, sako Iwasaki. Panašus mechanizmas pasiūlytas paaiškinti virusinių infekcijų sukeliamas mieliną atakuojančias autoimunines reakcijas, sergant išsėtine skleroze. Įdomu, kad gydytojai Italijoje neseniai užfiksavo autoimuninius simptomus sunkiai COVID-19 sergantiems pacientams, panašius į būseną, būdingą Guillain-Barré sindromui. Guillain-Barré taip pat buvo susietas su tam tikrų herpes virusų ir Zika viruso infekcija.

SARS-CoV-2 autoimunines reakcijas gali sukelti ir kitaip, pažymi Hornig. Į imunines ląsteles prasmukusi viruso RNR ar baltymams — užkrečiant ar kitais mechanizmais — gali būti sutrikdoma mitochondrijos funkcija, kas pakeičia ląstelės metabolizmą ir padidina tikimybę joms sukelti autoimunines reakcijas. Galbūt tai galėtų padėti paaiškinti, kodėl kai kurie tyrėjai ME/CFS pacientuose aptiko į autonominės nervų sistemos, reguliuojančios tokias kūno funkcijas, kaip kraujo slėgis, širdies ritmas, kvėpavimas, receptorius nutaikytus antikūnus, prideda ji.

Tačiau vis dar neaišku, kaip pernelyg didelis imuninės sistemos aktyvumas gali sukelti kai kuriuos ME/CFS simptomus. Įmanoma, kad lėtinis imuninės sistemos aktyvumas paprasčiausiai išsekina kūno energiją, panašiai, kaip naviko ląstelių augimas išsekina sergančius vėžiu, spėja Nathas. O gal procesas prasideda nuo virusinės infekcijos smegenyse, o tai savo ruožtu sutrikdo organų komunikavimą su imunine sistema, sako Nathas. „Įmanoma, kad gal yra kažkoks žemo lygio encefalitas, ir [uždegimas] smegenyse, ir tai kažkaip sutrikdo normalią imuninės sistemos veiklą ir sukelia išsekimo sindromą“.

Gali veikti ir kiti mechanizmai, nebūtinai autoimuniniai, pabrėžia Moreau. Ieškodamas ME/CFS biožymenų, kurie palengvintų diagnozavimą, jis su kolegomis dar nepublikuotame darbe aprašo pacientų kraujyje aptinkamas unikalias mikroRNR sekų struktūras, kurių sveikų žmonių kontrolinės grupės kraujyje neaptikta. Tai kelia mintį, kad liga susijusi su plačiais genų ekspresijos pokyčiais. Gal virusinės infekcijos sukelia epigenetinius genų ekspresijos pokyčius ir pradeda metabolinių pokyčių, galiausiai sukeliančią ME/CFS simptomus, grandinę.

Hornig sako, kad tyrėjams imantis šio fenomeno tyrimų, svarbu likti atviriems ir iš karto neatmesti įvairių mechanizmų, kurie gali veikti ilgasirgiuose pacientuose.

Ilgasirgių aptikimas

Jei COVID-19 gali sukelti autoimuninius susirgimus, šis procesas turėtų aiškiai pasireikšti pacientų kraujyje T ląstelėmis ar kita imunine mašinerija, nukreipta prieš žmogaus baltymus, sako Iwasaki. Ji su kolegomis ėmė rinkti šimtų hospitalizuotų pacientų, kuriems testu nustatyta SARS-CoV-2 infekcija, kraujo mėginius. Taip ji gali sekti ligą ir palyginti greitai pasveikstančių imuninius profilius su sergančių ilgai. „Tai bus pirmasis mūsų žvilgsnis, ieškant, ar vyksta kas nors keisto,“ sako ji.

Tiek Williams, tiek Hornigas naudoja programas, kurias jie ir kiti sukūrė identifikuoti ir sekti ilgasirgių eigą. Williamso programa, kuria žmonės raginami registruoti SARS-CoV-2 infekcijas ir reguliariai pranešti savo simptomus, buvo išleista prieš pat kovo mėnesio infekcijų piką JK ir ją kol kas parsisiuntė 3 milijonai žmonių. Iš jų apie 3 000 yra dvyniai, dalyvaujantys ilgalaikiame tyrime, kuriuo bandoma išsiaiškinti genetinių faktorių įtaką sveikatai, ir jau buvo pateikę kraujo ir genetinius mėginius prieš pandemiją. Williams ir jos kolegos panaudos šiuos duomenis, ieškodami genetinių ir imunologinių faktorių, padėsiančių nustatyti, kam gresia ilga liga. „Manau, tai bus itin svarbu aiškinantis, kas vyksta. Nes radus genetinius nukrypimus, [skeptikai, nepripažįstantys ME/CFS ir laikantys ją psichiatrine liga] turės tai priimti,“ sako ji.

Nathas ir Moreau, kurie taip pat pradeda ilgalaikius COVID-19 pacientų sveikimo tyrimus, vertina pandemiją kaip auksinę progą galiausiai išsiaiškinti ME/CFS priežastis, ir greitai surasti gydymo perspektyvas. Jie pažymi, kad tai padės ne tik persirgusiems COVID-19, bet milijonams kitų žmonių, kuriems jau pasireiškia ME/CFS, ir kurių liga prasidėjo taip seniai, kad neįmanoma nustatyti, kas paskatino jos pasireiškimą.

„Manau, kad žmonės — agentūros, Kongresas, visi — turėtų išties sutelkti dėmesį į galimybę, kad kai kuriems COVID-19 pacientams išsivystys ME/CFS“, pabrėžia Nathas.“ Jiems išties reikia atitinkamų išteklių greitai pasinerti į šią sritį, sudominti daug žmonių šių pacientų tyrimu, ir pabandyti išsiaiškinti kuo nuodugniausiai. … To nepadarius, proga bus prarasta.“

Katarina Zimmer
www.the-scientist.com