Dr. A. Sasnauskienė. Kas įvyksta mūsų ląstelėse, sergant vėžiu arba retomis genetinėmis ligomis

Mokslininkė Vilniaus universiteto Gyvybės mokslų centre (VU GMC) tiria pokyčius ląstelėse, dėl kurių jos gali tapti atsparios priešvėžiniams vaistams. Ji taip pat aiškinasi, kas įvyksta ląstelėse, kurių genuose yra nustatyti pakitimai, sukeliantys retas genetines ligas.

Su Dr. A. Sasnauskiene pasikalbėjome apie jos vykdomus tyrimus ir jų ateitį.

– Tiriate vėžinius susirgimus. Kaip pasirinkote tokią sritį?

– Mano mokslinis interesas yra ne tiek vėžys, kiek ląstelė. Jei tiksliau – molekulinė ląstelės biologija. Tai yra mokslas, kuris aiškina, kaip ląstelė funkcionuoja, kokie procesai joje vyksta. Ši tema mane domino dar mokykloje. Studijuojant biochemiją, susidomėjimas šia tema neišnyko.

Ląstelė yra mažiausias gyvybės vienetas. Jas tirdami, sužinome ir apie gyvybę. Aišku, ne viską, bet tikrai daug dalykų galime sužinoti.

– Kas nutinka mūsų ląstelėse, kad susergama vėžiu?

– Man bendrai įdomu, kaip pasikeičia ląstelės funkcijos, kai ji „nueina“ viena ar kita kryptimi, kaip ląstelė prisitaiko tiek prie pasikeitusių sąlygų, tiek prie vaistų poveikio, arba netgi genetinių pokyčių.

Kol kas pagrindinė hipotezė, kodėl ląstelė pakeičia savo funkciją ir tampa vėžine – joje susikaupia genetinės mutacijos. Tada ląstelė, visų pirma, ima nekontroliuojamai dalintis, o kai procesas yra pažengęs toliau – ima plisti ir į kitus audinius, t.y. vyksta metastazavimo procesas.

– Ar tas mutacijų susikaupimas įvyksta dėl genetinio polinkio, ar dėl mūsų gyvenimo būdo ir aplinkos?

– Taip, gali turėti reikšmę ir genetinis polinkis, ir žalingas, toksinis aplinkos poveikis. Gali būti, kad ta ląstelė, kuri „persijungė“ ir tapo vėžine, turėjo genetinį polinkį tam. Bet žalingas aplinkos poveikis taip pat svarbus komponentas – dėl jų irgi gali įvykti mutacijos.

Mūsų organizmas yra savireguliuojanti sistema. Jei organizmas funkcionuoja tinkamai, imuninė sistema turėtų atpažinti organizmui žalingą pokytį ir jį sunaikinti. Dažniausiai taip ir įvyksta. Ligos, kaip vėžys, atsiranda tada, kai sutrinka imuninės sistemos kontrolė, ir ji nebepastebi to pokyčio.

– Kodėl vėžį taip sudėtinga išgydyti?

– Kai ląstelėje susikaupia mutacijos, ji ima greitai ir nekontroliuojamai dalintis, gali atsirasti ir genetinis nestabilumas. Vadinasi, ląstelės pradeda greičiau keistis genetiškai. Vėžio ligos pradžioje, viduryje ir pabaigoje gali būti visiškai skirtinga situacija, nes vėžį sudarančios ląstelės keičiasi, kai liga progresuoja. Būtent dėl to gebėjimo keistis – susidaro didelė vėžinių ląstelių įvairovė. Tai yra viena iš priežasčių, kodėl ir reikia skirtingų gydymo būdų.

Šioje temoje dirba daugybė mokslininkų visame pasaulyje, tikrai yra padarytas didžiulis progresas – rasta daug vėžio požymių. O prieš kiekvieną požymį, kai tik jis atrandamas, ieškoma ir terapinio sprendimo.

– Kiekvienas mūsų turime apie 30 trilijonų ląstelių, kurios dar tikrai ir skirtingos. Kaip atsirenkate, kurias ląstelės naudojate tyrimuose?

– Labai geras klausimas. Iš tikrųjų, ląstelės yra skirtingos – žinome bent 200 skirtingų žmogaus ląstelių tipų, kiekviena jų atlieka savo funkciją. Jei tai yra vėžio tyrimų projektas – tyrinėjame vėžines ląsteles, kurias gauname iš žmogaus. Kai kuriuos tyrimus atliekame ląstelių linijose, o taip pat vykdome projektą, kurio metu patys laboratorijoje išskiriame ląsteles iš pooperacinių mėginių. Tai yra, pacientui davus sutikimą, po to, kai jam atliekama operacija, galime išskirti vėžines ląsteles iš vėžinio naviko.

– Viena iš dabartinių Jūsų tyrimų sričių – atsparumas priešvėžiniams vaistams. Kas lemia tą atsparumą?

– Vertiname, kokie ląstelės molekuliniai procesai užtikrina, kad ji tampa atspari priešvėžiniui vaistų poveikiui. Tyrinėjame, kaip pasikeičia signalų perdavimas, kokie signalai lemia tai, kad ląstelė tampa atspari. Viena iš mūsų tyrimų sričių yra autofagija – procesas, kai ląstelė skaido savo dalis – tokiu būdu ji prisitaiko prie pakitusių sąlygų. O tai yra vienas iš būdų, kaip ji įgyja atsparumą priešvėžiniams vaistams.

Signalo perdavimo kelių ląstelėje yra įvairių, vienas iš jų yra vadinamas Notch signalu, yra tiriama jo reikšmė vėžinių ląstelių išgyvenimui ir atsakui į vaistų poveikį.

Įsivaizduokite estafetę molekulių, kurios viena kitai perduoda žinutę. Tam, kad ląstelėje įvyktų pokytis, ta estafetė turi suveikti. Jei ji suveikia, kažkas ląstelėje atsitinka, ji pakeičia savo funkcijas – ji gali pradėti dalintis, ji gali mirti, ji gali pradėti aktyviau kažką gaminti ir pan. Visa, ką ląstelė daro, yra valdoma signalais. Ir tų estafetės kelių yra labai daug, jie taip pat sąveikauja ir tarpusavyje.

Mes savo laboratorijoje tiriame dviejų tipų vėžines ląsteles – kolorektalinio (storosios žarnos) ir endometriumo (gimdos gleivinės).

– Ką sužinojote, atlikdami savo tyrimus?

– Sužinojome, kokia yra Notch signalo perdavimo kelio reikšmė endometriumo vėžio atveju, kokie pokyčiai įvyksta. Analizavome ir navikus, lyginome su nevėžiniais audiniais. Šis projektas turi ir tęsinį – toliau ląstelės lygiu ieškome, kokie yra signalo perdavimo keliai, nes ir Notch receptorių yra įvairių. Norime sužinoti, kokie yra skirtingų receptorių taikiniai – kokius pokyčius ląstelėje jie lemia.

Kalbant apie kolorektalinį vėžį, tiriame, kas atsitinka, kai ląstelės tampa atsparios dažniausiai naudojamiems chemoterapiniams vaistams. Kokie procesai ląstelėje aktyvuojasi, kurie leidžia ląstelei tapti atsparesnei. Tų procesų pažinimas ateityje leistų terapijas padaryti efektyvesnes.

– Jūsų grupė yra atlikusi tyrimus projekte „Savaime susirenkantys fagų baltymai tikslinei nanomedicinai“. Kaip nanomedicina gali padėti vėžio gydyme?

– Tikslas buvo įvertinti, kaip nanodalelės patenka į vėžines ląsteles – tiksliau, ar vėžinės ląstelės jas įsisavina. Nanodalelės buvo sudarytos iš baltymų, kurie sudaro bakteriofago uodegėlę. Bakteriofagai – tai virusai, kurie puola bakterijas. Norėjome įvertinti, ar vėžinės ląstelės tuos nanovamzdelius įsisavina. Pamatėme, kad vėžinės ląstelės nanovamzdelius kaupia. Nanovamzdeliai gali būti vaistų ar biologiškai aktyvių medžiagų nešikliai.

– Vadinasi, „įdėję“ vaistų į tą vamzdelį, jie jau veiktų konkrečiai vėžines ląsteles, labai tiksliai?

– Taip, tokia galėtų būti tolimesnė šios temos vystymo kryptis, ir taip, tai ateityje galėtų tapti itin tiksliu metodu.

– Kita jūsų tyrimų sritis – retų genetinių ligų tyrimai. Šiuo metu taip pat vykdote projektą ATGC, S-MIP-21-15. Kokias ligas tiriate?

– Retos genetinės ligos yra tos, kurių dažnis populiacijoje yra 5 iš 10000 (arba mažiau). Dirbame kartu su Santaros klinikų Medicininės genetikos centru, prof. Eglės Preikšaitienės grupe. Ligų pasireiškimai yra labai įvairūs – nėra taip, kad tyrinėjame tik, pavyzdžiui, širdies ligas. Mūsų tikslas yra apibūdinti, kaip genų pokytis pasireiškia ląstelėje – kaip ląstelė, turėdama labai svarbaus geno pokytį, sugeba prisitaikyti, išgyventi, kuo ji skiriasi nuo to pokyčio neturinčių ląstelių.

Šiuo atveju, mums taip pat labai svarbu gauti paciento ląsteles. O tokių šaltinių nėra labai daug. Tyrimus vykdome su pirminiais odos fibroblastais. Iš žmogaus, sergančio reta genetine liga, odos yra paimama biopsija ir iš tų audinių yra išauginami fibroblastai. Aišku tam, kad galėtume palyginti rezultatus, visada šalia turime ir kontrolinius asmenis – žmones, kurie tokių sutrikimų neturi.

Vienu atveju, tyrėme ląsteles, turinčias pokytį gene, koduojančiame vieną iš motorinių ląstelės baltymų, kuris ląstelės viduje vykdo pernašą. Nuo jo priklauso vidinė tvarka ląstelėje, kokią vietą ląstelėje užims specifinę funkciją vykdančios ląstelės dalys – organelės.

Kai gavome ląsteles su pokyčiu tame gene, galvojome, kad bus taip, jog tada tiesiog pasikeis organelių išsidėstymas, nes įprastai organelės ląstelėje turi tam tikrą vietą.

Ką pamatėme ir labai nustebome – tvarka ląstelėje nepasikeitė. Buvo labai keista – kodėl? Juk visgi tas žmogus turi genetinius sutrikimus. Todėl ieškojome baltymų, kurie gali atlikti panašią funkciją, kaip ir pakitęs motorinis baltymas. Laimė, tų baltymų nėra taip jau daug. Sužinojome, kad, jei sutrinka vienas baltymas, padidėja kitų panašią funkciją atliekančių baltymų kiekis.

Tačiau tie baltymai negali pilnai atlikti pakitusio motorinio baltymo funkcijų, todėl ląstelės funkcionuoja kitaip nei tos, kuriose to geno pokyčio nėra. Tai buvo mums patiems netikėtas atradimas. Artimiausiu metu šiuos rezultatus paskelbsime moksliniame straipsnyje.

– Jūs, kaip mokslininkė, kokio proveržio savo srityje labiausiai laukiate? Kas jums tikrai padėtų dar daugiau sužinoti apie ląsteles.

– Manau, labai svarbu audinį atkurti 3D struktūra. Šia kryptimi pasaulyje jau dirbama, vyksta skirtingų audinių modelių kūrimas. Kol kas tie modeliai dar pilnai neatitinka tikro audinio.

Kai mokėsime atkurti tikrą audinį, tokį, koks jis yra realybėje, įvyks didelis proveržis. Tada būtų galima pritaikyti gydymą žmogui pagal jo konkrečią situaciją. Žmonės ir molekuliniame lygyje yra labai įvairūs.

Jei grįžtume prie retų genetinių ligų arba net ir vėžio, gali būti, kad du žmonės tame pačiame gene turės pavojingą pokytį, bet gali būti, kad vienam žmogui liga pasireikš, o kitam – ne, nes jam gerai suveiks kompensaciniai mechanizmai. Mes tokie skirtingi, kad turėdami vienodus genų pokyčius turime skirtingas išraiškas. Netgi tas pats vaistas skirtingiems žmonėms veikia skirtingai.

Dabar daugelis tyrimų atliekami su pelėmis – bet tai neatitinka žmogaus organizmo. Todėl, manau, proveržio sulauksime, kai bus sukurti 3D žmogaus audinių modeliai, kurie atitinka žmogaus organizmą, kai bus galima pritaikyti labai tikslią terapiją.

– Ačiū Jums už pokalbį!

– Dėkoju ir Jums.