KTU alumno, geriausios šalies disertacijos laureato vykdomi tyrimai gali pakeisti sunkių genetinių ligų gydimo procesą

K. Norvaiša vakar buvo apdovanotas ir šalies Prezidento Gitano Nausėdos už geriausią gamtos, technologijos, medicinos ir sveikatos bei žemės ūkio mokslų disertaciją, apgintą Lietuvos piliečio užsienio mokslų ir studijų institucijoje. Jo darbo tema – „Porphyrin Atropisomerism – a New Twist in Molecular Recognition and Supramolecular Architectures“ (liet. „Atropizomeracija Porfirinuose – nauja kryptis molekulių atpažinime ir supramolekų struktūrose“) (Trejybės Koledžas, Dublinas).

Jau doktorantūros Trejybės Koledže, Dubline metu, K. Norvaiša domėjosi fosfatais, o jo pirmasis mokslinis straipsnis buvo glaudžiai susijęs su receptorių kūrimu fosfatų atpažinime. Šis darbas buvo publikuotas ne tik prestižiniuose mokslo žurnaluose, bet apie jį rašė ir žymūs naujienų portalai, kaip „The Times“ ir „Daily Mail“. K. Norvaišai šiemet suteiktas ir Lietuvos jaunųjų mokslininkų sąjungos geriausios 2022 metų  doktorantūros disertacijos apdovanojimas.

Negali pateikti į ląstelių vidų

Fosfatai, anot K. Norvaišos, yra tarsi maži statybiniai blokeliai žmogaus organizme. Nors jų daugiausiai randama kauluose, kur kartu su kitais mineralais jie sukuria tvirtą struktūrą, lemiančią skeleto stiprumą, fosfatai taip pat yra ypatingai svarbūs ląstelėms.

„Tokios molekulės kaip DNR ir RNR, pernešančios genetinę informaciją, ATP ir ADP, kurios yra tarsi ląstelių baterijos, kaupiančios ir išskiriančios energiją mūsų kūnams, ir net ląstelių membranos, kurios tarsi namo sienos ląstelės komponentus viduje, be fosfatų tiesiog būtų neįmanomos“, – sako KTU absolventas.

Nors fosfatų svarba žmogaus organizmui yra ypač didelė, jiems sunku prasiskverbti į ląsteles. K. Norvaišos teigimu, ląstelės membrana veikia kaip barjeras, neleidžiantis didesnėms arba įkrautoms molekulėms patekti į vidų.

„Tai labai svarbi membranos funkcija: ji ne tik apsaugo ląstelę, tačiau veikia tarsi kaip vartai, kontroliuojantys esminių medžiagų judėjimą tiek į ląstelės vidų, tiek į išorę“, – sako K. Norvaiša.

Fosfatai natūraliai į ląstelių vidų patenka tik specialių membranoje esančių baltymų dėka. Tačiau baltymų-transporterių genų mutacijos, kurios gali būti paveldimos, gali sukelti rimtas sveikatos problemas – nuo inkstų akmenligės, cistinės fibrozės iki kitų, retesnių ligų. Šios ligos yra ypatingai sunkios, o jų gydimui yra skiriamos ypač didelės investicijos; kasmet publikuojama daugiau nei 2 tūkst. mokslinių straipsnių susijusių vien tik su cistine fibroze.

Anot K. Norvaišos, naujų gydimo metodų paieškos yra sudėtingos: „Kai kalbame apie ligų, susijusių su membraninių baltymų-transporterių gydimu, mokslininkai daugiausia dėmesio skiria genų terapijai, kuri leistų pakeisti esančius mutavusius genus sveikais, ir vaistams, vadinamiems moduliatoriais, skirtiems ištaisyti netinkamą baltymą. Tačiau tokių terapijų ir vaistų kūrimas gali būti sudėtingas ir labai brangus.“

Lietuvių mokslininkas – tarp pirmųjų, išsprendusių pasaulio mokslininkus kamuojantį iššūkį

Kitas šių lygų gydymo būdas – sukurti tokias molekules, kurios galėtų pakeisti netinkamai veikiančius baltymus, prisijungiant bei pernešant fosfatus pro ląstelės membraną vietoje natūralių transporterių. Tačiau mokslininkas teigia, jog tai taip pat kelia sunkumų.

„Fosfatams yra labai sunku prasiskverbti pro ląstelių sieneles dėl jų krūvių, molekulinės struktūros, kuri šiek tiek panaši į piramidę, ir dėl prilipusių vandens molekulių. Nėra paprasta sukurti tinkamą receptorių, galintį ne tik prisijungti fosfatus, bet ir pernešti juos pro membraną“, – sako K. Norvaiša.

Naujausiame tyrime, publikuotame moksliniame žurnale „The Journal of the American Chemical Society “, K. Norvaiša su mokslininkų komanda pristatė svarbų atradimą: sukurtą sintetinį transporterį, galintį pernešti fosfatą pro membraną. Sukurtos molekulės yra lyg mažyčiai keltai, kurie gali pernešti įkrautas molekules į lipozomų (ląstelės imitacija, kuri turi tik membraną) vidų.

„Įdomu tai, kad šiuo metu yra daugiau nei 400 publikacijų, susijusių su sintetinių transporterių naudojimo chlorido transportavimui. Tačiau mūsų tyrimai išsiskiria tuo, kad mes esame pirmieji, kurie išsprendėme fosfatų transportavimo iššūkį. Bėgant metams buvo išbandyta daugybė skirtingų transporterių ir jų gebėjimas transportuoti fosfatus, įskaitant žinomiausius chlorido transporterius. Tačiau nė vienas iš jų neparodė tokių fosfatų transportavimo galimybių, kurias atradome su mano sukurta sintetine molekule“, – teigia KTU alumnas.

Natūralūs organizmo procesai – labai sudėtingi

Sintetinių anijonų transporterių naudojimas  medicinoje susiduria su tam tikrais iššūkiais. Vienas iš jų – užtikrinti, kad šie transporteriai galėtų veiksmingai kontroliuoti esminių medžiagų balansą konkrečiose ląstelėse. Pasak mokslininko, svarbu ne tik užtikrinti transporterio patekimą į ląsteles, bet ir tai, kad transporteris nepakenktų kitoms kūno vietoms.

„Esant tokioms ligoms kaip cistinė fibrozė, plaučių ląstelėse yra atsiranda anijonų pernešėjų –  defektyvių natūralių baltymų. Vienas iš būdų atkurti anijonų transportavimą į šias ląsteles yra naudoti alternatyvius transmembraninio anijonų transportavimo būdus, įskaitant dirbtinius anijonų nešiklius – anionoforus. Nors yra daug žadančių tyrimų, rodančių teigiamus rezultatus atstatant defektų turinčias ląsteles, iššūkis yra šių transporterių pristatymas į paveiktas gyvų organizmų ląsteles“, – sako K. Norvaiša.

Cistinės fibrozės atveju pacientai turėtų įkvėpti transporterius naudodami inhaliatorių. Tačiau ekspertas sako, jog tokių metodų kūrimas gali būti sudėtingas ir ilgas procesas, trunkantis metus, o gal net ir dešimtmečius.

„Nors transporteriai gali pakeisti įvairius defektinius transportavimo baltymus, svarbu pabrėžti, kad natūralūs transporteriai organizme yra daug sudėtingesni nei susintetintos molekulės. Šių sintetinių molekulių biologinis suderinamumas, aktyvumas ir selektyvumas yra riboti. Mes dar tik pradedame suprasti, kaip veikia transportavimo mechanizmai ląstelėse“, – teigia jis.

Fosfatai svarbūs ir kontroliuojant tam tikrų vėžinių ląstelių augimą

K. Norvaišos ir Briuselio laisvojo universiteto „Université Libre de Bruxelles“ (ULB) tyrimų grupės EMNS darbas sulaukė tarptautinio pripažinimo Islandijoje vykusioje konferencijoje „ISMSC2023“: gavo prestižinį apdovanojimą kurį K. Norvaišai įteikė Nobelio chemijos premijos laureatas Fraseris Stoddartas. Tačiau mokslininkas sako, jog šis tyrimas – tik pradžia.

„Turiu pripažinti – mes nesame vieni šioje srityje. Daugelis tyrimų grupių dirba siekdamos atrasti būdus, kaip pernešti biologiškai reiškmingus junginius per ląstelių membranas. Tačiau galime pasigirti jog esame pirmieji ne tik sukūrę fosfato transporterį, bet ir būtinus analizės metodus sekti fosfatų judėjimą per membraną. Šiuo metu tobuliname dabartinį sintetinį dizainą ir po truputį linkstame link tyrimų ląstelėse“, – pasakoja KTU alumnas.

Ieškodami naujų būdų, kaip tirti ir analizuoti fosfatų ir susijusių junginių transportavimą, mokslininkų komanda siekia prisidėti prie gilesnio ląstelių procesų supratimo. Šis darbas yra ne tik svarbus etapas naujų fosfato transporterių kūrime, tačiau ir siekiant atrasti kitus biologiškai svarbių fosfatų pernešimo per membraną būdus.

„Šios žinios gali reikšmingai praversti gydant tokias ligas, kaip hipofosfatemija, ar siekiant kontroliuoti tam tikrų vėžinių ląstelių augimą, kur fosfatų disbalansas yra pagrindinis ligos veiksnys. Tad galėtume padėti išspręsti įvairias su baltyminiais transporteriais susijusias problemas“, – teigia K. Norvaiša.

Transmembraninių transporterių sistemų tyrimus K. Norvaišai tęsti leis ir visai neseniai gauta prestižinė FNRS trijų metų podoktorantūrinė stipendija.