Evoliucinės vėžio priežastys. Pirma dalis: ląstelių kova už būvį

Mokslininkai stengiasi nustatyti visas įmanomas vėžių priežastis ir vėliau jas paaiškinti medikams, kad šie galėtu jas gydyti. Tai yra konkrečių atskirų vėžio atvejų priežasčių paieška. Vėžį gali nulemti mutagenų vartojimas, jonizuojančių spinduliuotės poveikis arba virusinės infekcijos. Atrodytu, kas tarp jų bendra, išskyrus vėžio priežastyse ir jo formose matomą didelę įvairovę?

Kaip parodė koncepciniai tyrimai, egzistuoja paprastos ir neišvengiamos, – evoliucinės arba fundamentinės vėžio priežastys. Esmė yra tame, kad esame hierarchinės sandaros organizmai ir mus, daugialąsčius organizmus, sudarančios dalys tenkina evoliucijos vieneto reikalavimus daugiau nei viename hierarchijos lygmenyje. Daugialąsčiuose organizmuose egzistuoja mažiausiai du tokie lygmenys – atskiros ląstelės ir iš jų sudaryti organizmai.

Kokie yra evoliucijos vieneto reikalavimai? Jie yra paprasti ir jeigu šių evoliucijos vienetų populiacija tenkina šiuos reikalavimus, joje neišvengiamai vyks evoliucija. Harvardo un-to evoliucinis genetikas Ričardas Levontinas (Richard Charles Lewontin) dar 1970 metais išskyrė šiuos būtinus reikalavimus evoliucijos vienetui:

• 1. Kintamumas (tarp populiacijos individų turi egzistuoti skirtumai);
• 2. Paveldimumas (kintamumas turi būti paveldimas; palikuonis turi būti panašesni į savo tėvus labiau nei į tipinius populiacijos individus);
• 3. Diferencijuota reprodukcija (kai kurie variantai turi sukurti daugiau palikuonių nei kiti).

Visus šiuos reikalavimus tenkina mūsų organizmą sudarančios somatinės ląstelės (somatinės ląstelės – tai bet kokios žinduolių organizmo ląstelės, išskyrus spermatozoidus, oocitus ir nediferencijuotas kamienines ląstelės; kitaip tariant, žinduolių vidiniai organai, kaulai, kraujas ar jungiamasis audinys yra sudaryti iš somatinių ląstelių), kurios, kaip dažnai laikoma, nedalyvauja evoliucijoje, nes neperduoda genetinės medžiagos tarp aukštesnio hierarchinio lygio replikatoriaus – organizmo – kartų. Tačiau, kaip parodė genetiniai tyrimai, somatinėms ląstelėms dalijantis, jose įvyksta mutacijos, kurios perduodamas į kitas somatinių ląstelių kartas. O skirtumai, atsiradę su mutacijomis, gali nulemti skirtingų ląstelių linijų, gyvenančių organizmo viduje, išgyvenamumą.

Organizmui, kaip tokiam, naudingiausia laikyti žemesnio lygio replikatorių kintamumą kuo mažesnį, nes kooperacija arba kitaip tariant, bendra visų ląstelių veikla, be kurios daugialąstis organizmas negalėtų egzistuoti, yra ganėtinai nestabili evoliucinė strategija. Paties somatinių ląstelių mutacijų dalinimosi procese išvengti neįmanoma, todėl daugialąsčiuose organizmuose egzistuoja įvairūs genetinių pakitimų atstatymo ir „neteisingai“ besielgiančių ląstelių naikinimo mechanizmai. Tačiau kai kada atskiroms ląstelėms pavyksta apeiti šiuos mechanizmus, arba šnekant evoliuciniais terminais, prisitaikyti prie natūraliosios atrankos organizmo viduje ir padidinti savo populiacijos dydį (ką ir „stengiasi“ padaryti kiekvienas evoliucijos vienetas savo ekologinėje aplinkoje).

Bėda ta, kad atskirų ląstelių ir viso organizmo nauda apibrėžiama skirtingai ir vieno hierarchinio lygmens atstovų laimėjimas evoliucinėje kovoje dažnai nulemia aukštesnio hierarchinio lygmens žūtį – būtent tai ir vyksta įsigalėjus vėžinėmis ląstelėms, kuomet jų populiacijai plečiantis suardoma organizmą sudarančių ląstelių pusiausvyra ir tai nulemia viso organizmo žūtį.

S. J. Gould'as vėžinių ląstelių įsigalėjimą hierarchinės evoliucijos kontekste, pavadino ląstelių „Piro pergale“ prieš organizmą.

Taigi, jei natūraliąją atranką tarp organizmų mokslininkai vadina mikroevoliucija, tarp rūšių ir aukštesniame lygyje – makroevoliucija, tai žemesniame nei organizmas lygyje ją galime vadinti submikroevoliucija.

Teodosijaus Dobžanskio frazė apie tai, kad niekas biologijoje neturi reikšmės, išskyrus tai, kas yra evoliucijos šviesoje, šiuo metu taikoma ir medicinoje, kuri taip ilgai buvo nesintetinis mokslas, dėl vien tik praktinių sprendimų paieškos (galima sakyti „inžinerinio", o ne mokslinio požiūrio, ieškant konkrečių uždavinių sprendimų, o ne plačių stebėjimų apibendrinimų).

Evoliucinė vėžio ekologija

Somatinių ląstelių evoliucija organizmo viduje yra analogiška nelytiškai besidauginančių organizmų evoliucijai, nes somatinės ląstelės dauginasi mitozės būdu, taigi be genetinės medžiagos apsikeitimo tarp skirtingų filogenetinių linijų.

Visus genetiškai abnormalius auglius medikai vadina neoplazma (senovės graikų kalba „nauja atauga“). Neoplazma dažniausiai būna didelė ir genetiškai bei epigenetiškai heterogeniška ląstelių masė (Merlo et al., 2006). Neoplazmą sudaro skirtingų klonų (tos pačios prigimties ir vienodą genetinę sandarą turinčių ląstelių) populiacijos.

Kai kurių klonų linijos turi išgyvenimui naudingus genetinius pakitimus, kurie leidžia jiems efektyviau konkuruoti dėl resursų ir išvengti imuninių ląstelių atakų organizme. Jeigu neoplazmą sudarančioms ląstelėms pavyksta užimti daugumą resursų, tai gali privesti prie organizmo ir pačios neoplazmos mirties. Būtent toks procesas ir nulemia vėžiu sergančio organizmo žūtį.

Vėžinių ląstelių evoliucinėje dinamikoje pastebimi visi organizmų evoliucijai būdingi reiškiniai.

Viename iš apžvelgiamų straipsnių yra parodyta puiki schema, iliustruojanti evoliucines vėžio priežastis:

• A paveikslėlyje matyti, jog vienaląsčiai organizmai negali turėti vėžio, nes tai yra daugialąsčių organizmų reiškinys jau pagal apibrėžimą. Kiekviena vienaląsčių organizmų populiacija evoliucionuoja palikuonių skaičiaus padidinimo kryptimi.
• B paveikslėlyje vaizduojama, kaip augalai daugeliu atveju išvengia auglių, nes jų somatinė ir mejotinė evoliucijos yra lygiagrečios, todėl tai sumažina konfliktą tarp evoliucijos lygmenų. Meristeminės ląstelės ūglių viršūnėse duoda pradžia kaip pačio augalo somatiniams audiniams taip ir lytinėms ląstelėms.
• C paveikslėlyje pavaizduotas gyvūnų atvejis, kuomet konfliktas tarp evoliucijos lygių yra pats didžiausias. Lytinės ir somatinės ląstelės pas gyvūnus diverguoja vos po keleto dienų nuo organizmo pradėjimo. Somatinės ląstelės dažniausiai yra aklagatviai ir tokiu būdu tiesiogiai neperduoda savo genetinės medžiagos ateinančioms kartoms. O lytinių ląstelių genai atrenkami somatinių ląstelių stabilumo palaikymui iki organizmo reprodukcijos.

Kaip rašo Merlo ir bendraautoriai, „Nature Reviews: Cancer“ žurnale (Merlo et al., 2006), pirmą kartą vėžį kaip evoliucinį reiškinį pasiūlė tirti P. Nowell'as dar 1976 metais, savo straipsnyje „The clonal evolution of tumor cell populations“ „Science“ žurnale. Tačiau iki šiol ši mokslo sritis susilaukė nedidelio dėmesio. O jos nagrinėjami klausimai yra pagrindiniai vėžio veikimo ir ligos progresijos supratimui:

• kokie yra neoplazmos ląstelių evoliucijos greičiai (įskaičiuojant genetinius ir epigenetinius efektus)?
• kaip kloninės ląstelės išsiplėtoja po organizmą ir kokie yra evoliuciniai šio išsiplėtojimo mechanizmai?
• koks yra vėžio medicininių terapijų natūraliosios atrankos efektai neoplazmos klonų linijoms?
• na ir dar daug kitų klausimų, kurių atsakymų žinojimas leistų geriau suprasti vėžio prigimtį.

Kaip gerai pastebėjo apžvelgiamo straipsnio autoriai – vėžys yra viena iš hierarchinio evoliucijos proceso pasekmių. Dažnai skirtingi evoliucijos lygiai konfliktuoja tarpusavyje, todėl daugialąsčiai organizmai sukūrė daug mechanizmų, stabdančių evoliucijos galimybę žemesniame hierarchijos lygmenyje, bet tuo pačiu, kai kurios daugialąsčių organizmų funkcionavimo būtinybės paliko pažeidžiamų genomo vietų.

Jeigu organizmas sugebėtų sėkmingai valdyti visas atskirų ląstelių mutacijas ir išnaikinti visas „neteisingai“ besielgiančias ląstelės, vėžio pavojus pranyktų. Žiūrint iš šio pozicijos, reiktų suprasti, kokie yra natūralios organizmo apsaugos galimybės nuo atskirų ląstelių mutacijos. Galima išskirti tokius pagrindinius somatinių ląstelių organizmo viduje vykstančią evoliuciją stabdančius mechanizmus:

• mažinantys natūraliosios atrankos stiprumą (konkurencijos tarp ląstelių galimybę), kaip pvz. ląstelių linijų diferenciacija į atskirus audinius;
• ląstelių senėjimą, kuris riboja ląstelių pasidalijimo skaičių (kitaip tariant, jeigu dabartinių organizmų ląstelės būtų „nemirtingos“, labai padidėtų vėžinių susirgimų tikimybė).

Iš kitos pusės, kad organizmas galėtų efektyviai funkcionuoti, privalo pastoviai generuoti tam tikro tipo ląsteles (pvz. kraujo ir epitelio). Ši būtinybė didina neoplazmų atsiradimo tikimybę, nes kuo didesnis replikacijų skaičius, tuo didesnė tikimybė, kad atsiras mutacijos, padidinsiančios atskirų ląstelių prisitaikymą organizmo viduje.

Pagrindinis mechanizmas neoplazminėje evoliucijoje yra natūralioji ir (gydant vėžį) dirbtinė klonų atranka. Priklausomai nuo atrankos režimo pobūdžio, gali išsivystyti skirtingos vėžinių ląstelių linijos, pagal jų invazyvumo (aktyvumo) pobūdį. Kaip rašo autoriai, jeigu chemoterapijos metu paveikiamos greitai besidauginančios ląstelės, taip galima nukreipti vėžinių ląstelių evoliuciją neinvazyvumo (neaktyvumo) linkme.
Ir iš tiesų, kai kuriems tokiu būdu gydytiems pacientams, neoplazminės ląstelės pastoviais ir nedideliais kiekiais nustatomos metų metus. Čia tarsi evoliucinis vėžio „prisijaukinimo“ būdas – chemoterapijos seansų metu vėžinės ląstelės tarsi skatinamos lėtinti savo vystymąsi, nes greičiausiai besidauginančioms ląstelėms tenka didžiausias chemikalų poveikis.

Dauguma ekologinių sąveikų, matomų organizmų lygyje, aptinkamos ir vėžinių ląstelių evoliucinėje dinamikoje. Pastebėta, kad vėžinės ląstelės gali visų pirma konkuruoti tarpusavyje, užimdamos gyvybinę erdvę. Vieni klonai gali stimuliuoti imuninės sistemos atsaką, kuri eliminuos konkuruojantį kloną.

Kitas sąveikų tipas aptinkamas somatinių ląstelių evoliucijoje yra „plėšra“. Dauguma vėžinių ląstelių stengiasi išvengti imuninių ląstelių plėšros. Deja, dažniausiai imuninės sistemos veikla (plėšra) yra neefektyvi, nebent neoplazmą sudaro genetiškai mažai heterogeniškos klonų linijos.

Kai kada vėžinės ląstelės evoliuciškai atranda adaptacijas, dėl kurių taip pakeičia savo aplinką, kad imuninės ląstelės negali funkcionuoti, pvz. sukuria hipoksinę (mažos deguonies koncentracijos) zoną (Crespi and Summers, 2005). Tokiu būdu vėžinės ląstelės susikuria apsauginę zoną, kurios nesugeba įveikti organizmo imuninės ląstelės.

Mutualizmas ir komensalizmas yra kol kas retai pastebima, bet veikiausiai vis dėl to svarbi strategija neoplazmą sudarančių ląstelių evoliucijoje. T. y. vėžys, atsiradęs po perėjimo į individualistinę egzistavimo stadiją, ima konkuruoti su visu organizmu dėl išgyvenimo galimybių. Vadinasi, tokioje būsenoje vėžinės ląstelės tampa nepriklausomos nuo daugialąsčio organizmo tikslų ir ontogenezės programos. Tai reiškia, jog jos gali antriniu būdu atrasti kooperaciją su kitomis mutavusiomis ląstelėmis kovoje dėl išlikimo (Merlo et al., 2006). Kalbant vaizdžiai, daugialąsčiame organizme susiformuoja atskira ląstelių bendruomenė, kuri kaip revoliucingai nusiteikę sukilėliai daugiatautėje valstybėje ima kovoti prieš centrinę valdžią. Deja, centrinės valdžios nugalėjimas lemia ir pačių „revoliucijos dalyvių“ žūtį.

Trečia iš svarbiausių temų somatinių ląstelių evoliucijoje ir vėžio atsiradime yra kintamumas arba mutacijų buvimas. Kintamumas – evoliucijos degalai. Be jo evoliucija negalėtų veikti. Somatinės mutacijos yra fundamentinė prielaida somatinei evoliucijai.

Verta paminėti, kad dažnai vėžinės somatinių ląstelių klonų linijos pasižymi „genominiu nestabilumu“, kuris sukelia neproporcingai didelį kintamumą dėl reguliacinius genus turinčių chromosomų netekimo. Šis reiškinys priimamas kaip paradoksas, nes natūralioji atranka, pagal apskaičiavimus, neturėtų skatinti didesnio genomo nestabilumo, nes tose evoliucionuojančiose linijose būtų kur kas daugiau netekčių dėl žalingų mutacijų. Taip pat, esant dideliam mutacijų intensyvumui, sumažėja požymių paveldimumas, nes į kitą kartą su didelę tikimybe pereitų ne atrinkti požymiai, o jau modifikuoti.

Kai kurių mokslininkų nuomone, mutagenetinėse aplinkose, natūralioji atranka veikia ne tik mutavimo dažnio sumažinimo link, bet ir mutacijų ištaisymo trukmės mažinimo link, tam, kad ląstelės spėtų pasidauginti. Vieno teorinio straipsnio autoriai pavadino tai „nesustok taisymui karo zonoje“ strategija (Breivik J. 2005). Klaidos nebetaisomos, tuomet kai klaidų (mutacijų) atsiradimo tikimybė pasidaro per didelė ir jų taisymas tampa energetiškai neefektyvus.