Atsakas. Kova su vėžiu

Nesuklysime teigdami, kad mūsų turimi trys pagrindiniai ginklai prieš šią ligą yra netaiklūs ir brutalūs. Mes išpjauname auglius, deginame juos radiacija arba duodame vaistus, nuodijančius bet kokias greitai besidauginančias ląsteles. Visi šie būdai neabejotinai efektyvūs, bet jie neišvengiamai ir kenkia.

Naujausi gydymo būdai pasiekę klinikas, yra tikslinė terapija, veikianti molekules, aktyviausias vėžinėse ląstelėse, tad neturinti stipraus chemoterapijai būdingo pašalinio poveikio. Tačiau, nežiūrint visų fanfarų, vaistai retai išgydo, nes dėl aukšto mutavimo lygio vėžinės ląstelės pakeičia kelius, į kuriuos vaistai nusitaiko. Tikslinė terapija paprastai prailgina gyvenimą vos keletu mėnesių.

Todėl onkologai nekantriai laukia keleto kitų gydymo būdų, tarp kurių – vėžinių ląstelių naikinimas RNR, nanodalelėmis, modifikuotais virusais ir bakterijomis, o taip pat, panaudojant nuosavas imuniteto ląsteles, iškviečiant vėžį į mirtiną mūšį ląstelė prieš ląstelę. „Manau, greitai išvysime visai naują ne tokio toksiško ir efektyvesnio gydymo bangą,“ sako Christianas Ottensmeieras iš Southamptono universiteto, JK.

Apžvelgiant karą prieš vėžį, lengva neįvertinti pasiekimų. Tačiau kai kurių vėžio rūšių diagnozė jau nebėra mirties nuosprendis. Per pastaruosius keletą dešimtmečių, pavyzdžiui, nuo sėklidžių vėžio išgydoma daugiau, nei 90 procentų atvejų, iš įvairiomis vėžio rūšimis sergančių vaikų pasveiksta maždaug 80 %. Tačiau kitų vėžio atvejų, tarkim, plaučių, skrandžio ar kasos, prognozės nėra tokios geros. Kalbant apie bet kokius auglius, kuo vėliau jis aptinkamas, tuo šansai mažesni.

Tad efektyvesnio gydymo viltys siejamos su alternatyviais sprendimais, tarp kurių – žemiau aptariamos strategijos. Šios terapijos vis dar ankstyvoje klinikinių bandymų stadijoje, tad prabėgs daug metų, kol išvysime jas ligoninėse. Tačiau, jei bet kuri pasiteisins, tai būtų didžiausias proveržis vėžio gydyme nuo chemoterapijos atsiradimo prieš septynis dešimtmečius.

RNR interferencija

Tūkstantmečių sandūroje RNR interferencija buvo vadinama itin svarbia medicinos kryptimi. Atrastas dešimtajame dešimtmetyje, šis reiškinys reiškia natūralų ląstelės kontrolės mechanizmą, kuris gali būti pajungtas mūsų tikslams. RNR interferencija suteikia galią laikinai įjungti ir išjungtu atskirus genus. Tai „atveria visatą“ to, ką galime daryti, pažymi Judy Lieberman, vėžio specialistė iš Harvardo Medicinos mokyklos, padėjusi sukurti šį metodą.

Tačiau šio pažado pavertimas į veiksmingus vaistus nebuvo lengvas. Šioje technikoje naudojami trumpi RNR fragmentai, išjungiantys konkrečius genus. Bet pasirodė, kad ląstelės nuostabiai gerai aptinka ir sunaikina trumpas RNR atkarpas, panašias į besibraunančius virusus. „Pristatymas vis dar didžiausia kliūtis,“ sako Lieberman.

Tiriama daug molekulinių triukų, kurie galėtų šią kliūtį apeiti. Vienas iš jų yra RNR paslėpimas lipidų nanodalelėje. Vaistas ALN-VSP, sukurtas, naudojant šią techniką, išbandomas su kepenų vėžiu; jis nusitaiko į du genus, susijusius su vėžio augimu. Viename bandyme, 7 iš 37 gydytų, auglio augimas sustojo.

Lieberman mano, kad RNR pagrindu sukurti vaistai galėtų pasiekti klinikas per ateinančius 10 metų. „Stulbina tai, kad RNR interferencijos vaistai vystosi daug sparčiau, nei kitų tipų vaistai,“ pastebi ji. „Praėjo vos dešimtmetis nuo sužinojimo, kad šis reiškinys išvis veikia žinduolių ląstelėse.“

Nanodalelės

Mažų dalykų mokslas gali pasirodyti esąs mūsų išgelbėtojas. Pačios nebūtinai būdamos toksiškos vėžiui, jos gali pakelti egzistuojančių chemoterapinių vaistų veiksmingumą į naujas aukštumas. „Gebėjimas fundamentaliai pakeisti vaistų farmokologiją leidžia pažvelgti į biologiją, kurios niekada anksčiau nebuvo galima tirti,“ sako Omidas Farokhzadas, nanomedicinos ir biomedžiagų laboratorijos vadovas Brighamo ir Moterų ligoninėje Bostone, Massachusettse.

Problema su chemoterapija ta, kad ji nuodija greitai besidalinančias ląsteles, nesvarbu, jos vėžinės ar ne, tad dozes paprastai riboja chemoterapinių vaistų toksiškumas žarnyno, odos ir imuninės sistemos ląstelėms. Sujungus chemoterapiją su nanodalelėmis, galima nusitaikyti išskirtinai į auglius, tad galima būtų naudoti ir didesnes dozes. Tai vyksta nes, nanodalelės linkusios kauptis augliuose, iš dalies dėl to, kad juose kraujo indai pralaidesni, nei paprastai.

Kai kurie įprastiniai chemoterapiniai vaistai jau sujungti su nanodalelėmis. Bet jų namų instinktą galima dar sustiprinti, pritvirtinus vaistų nanopaketus prie antikūnų, nusitaikiusių į vėžio baltymus – toks būdas šiais metais jau parodė savo veiksmingumą. „Stiprus efektas buvo jau su labai mažomis dozėmis,“ sako Farokhzadas, padėjęs atlikti šį tyrimą. „Nanotechnologija nepavers blogo vaisto geru,“ sako jis. „Bet nanotechnologija gali padaryti gerą vaistą puikiu vaistu.“

Supermikrobai

Kaip sakoma, mano priešo priešas yra mano draugas. Užkrečiamos bakterijos nėra tai, ką paprastai džiaugsmingai kviečiame į savo kūnus, bet jeigu jas galima priversti atakuoti vėžio ląsteles, gal vertėtų jas vertinti kaip strateginius sąjungininkus.

Daug bakterijų rūšių, tarp kurių salmonelės ir E. coli, linkusios migruoti link auglių ir juose apsigyventi. Ten jos pasislepia nuo imuninės sistemos mažai deguonies turinčioje zonoje auglio centre, maitindamosi sparčiai besidauginančių auglio ląstelių apykaitos produktais. Kaip ir viroterapijos atveju (žr. pav. „Savigyna“), bakterijas galima genetiškai pakeisti, kad jos išskirtų toksinus ar atliktų „bet kokią veiklą, kurią norite atlikti tik tam tikroje vietoje“, sako Markas Tangney'is, vadovaujantis tyrėjas Corko Vėžio tyrimo centre, Airijoje.

Nors šis būdas dar ankstesnėje vystymo stadijoje, nei viroterapija, o bandymų su žmonėmis kol kas atlikta mažiau, darbas su bakterijomis turi tam tikrų privalumų. Juos lengviau gaminti masiškai, nei virusus ir lengviau keisti. Ir, ne taip, kaip virusai, jie gali nusitaikyti į stromą, nevėžines, bet palaikančias ląsteles, sudarančias iki 80 procentų auglio.

2010, Tangney'is parodė, kad nekenksmingų žarnyno bakterijų štamas gali atakuoti pelių auglius, netgi tada, kai duodamas per os. „Naudoti mikrobus, kurie gamtoje nesukelia susirgimų yra šaunu, nes mūsų kūnai nelaiko jų toksiškais, kaip ir probiotinių bakterijų ir leidžia joms užsiimti savo reikalais, – šiuo atveju, gaminti priešvėžinius vaistus auglio viduje,“ paaiškina jis.

Imunoterapija

Iš daugelio vystomų vėžio terapijų didžiausią šurmulį kelia mūsų pačių imuninės sistemos išnaudojimo idėja. Ji galėtų vėžines ląsteles surasti ir sunaikinti, kur jos mūsų kūne bebūtų.

Imunoterapijos idėja turi ilgą istoriją, prasidedančią tikriausiai XIX amžiaus dešimtajame dešimtmetyje, atsitiktinai atrasta Niujorko chirurgo Williamo Coley'io. Jis pastebėjo, kad pacientas su kaklo vėžiu stebuklingai pasveiko, kai jam išsivystė stipri odos infekcija. Coley'is praleido keletą dešimtmečių, ruošdamas bakterijų mišinius, švirkšdamas į žmonių auglius ir kai kuriuos jų sėkmingai išgydydamas.

Nors Coley'is to nežinojo, mūsų imuninė sistema nuolatos ieško vėžinių ląstelių. Kai aptinkame vėžinį auglį, tai yra dėl to, kad ši apsauga nesuveikė. Kartais vėžiu sergantiems žmonėms pasiseka ir jie pamato, kaip jų augliai spontaniškai susitraukia ir išnyksta, tikriausiai dėl to, kad jų imuninė sistema galop susigriebė kovoti su pavojumi.

Coley'io vaistų paieška atrodė, mirė kartu su juo XX a. pradžioje. Bet kaupiantis žinioms apie imunitetą, jo galios panaudojimo kovai su vėžiu idėja buvo atgaivinta. Galiausiai, juk manipuliuojame juo kaskart, kai skiepijamės nuo užkrečiamų ligų. Ne taip, kaip skiepai nuo tymų ar gripo, tai būtų „gydančioji vakcina“, skiriama ligos gydymui, o ne jos prevencijai. Tačiau tokie skiepai irgi išnaudotų imuninės sistemos stipriąsias puses – specifiškumą ir atmintį, – veiktų tik vėžines ląsteles ir liktų efektyvūs dar ilgai po paskiepijimo.

Vakcinų mėgdžiojimas

Šiuolaikiniai bandymai sukurti vakciną nuo vėžio, nesunku nuspėti, prasidėjo nuo prevencinių bakterinių ir virusinių vakcinų mėgdžiojimo. Pacientams būdavo įšvirkščiami baltymai, unikalūs vėžiui, arba mirusios vėžio ląstelės, tebeturinčios baltymus, kartu su adjuvantais, cheminėmis medžiagomis, sustiprinančiomis imuninį atsaką.

Per praėjusius dešimtmečius buvo vykdomi šimtai šio būdo bandymų su žmonėmis ir nesuskaičiuojamai daugiau – su gyvūnais. Visi nesėkmingi. Viena kliūtis yra ta, kad augliai siunčia signalus, liepiančius imuninei sistemai atsitraukti. Be to, sergančiųjų vėžiu pacientų imuninė sistema paprastai būna jau susilpnėjusi nuo chemoterapijos ir radioterapijos. Yra dar viena, fundamentalesnė kliūtis. Imuninė sistema turi du pagrindinius ginklus: imunines ląsteles ir antikūnus. Vėžines ląsteles naikina imuninės ląstelės. „Darant vakcinas su baltymais, labai gerai sužadinami antikūnai,“ sako Christianas Ottensmeieris iš Southampton universiteto, JK. „Imuninės ląstelės ne taip gerai sužadinamos.“

Būtent todėl Ottensmeierio grupė yra viena iš daugelio, ieškančių būdų kaip padaryti imunines ląsteles budresnes. Labiausiai paplitęs būdas yra sušvirkšti ne vėžio baltymą, bet jį koduojantį geną. Kai tokia DNR vakcina įšvirkščiama, tarkim, į paciento rankų raumenis, raumenys paklūsta šioms naujoms genetinėms instrukcijoms ir ima gaminti tą baltymą, kol šis pasiekia ląstelės paviršių.

Vėžinio baltymo pasirodymas gyvos ląstelės paviršiuje, o ne plaukiojimas kraujo tėkmėje ar ant negyvos vėžinės ląstelės, panašu, yra būtent tai, kas paskatina imunines ląsteles veikti. Dabar vyksta keletas nedidelių, ankstyvosios stadijos bandymų su žmonėmis, naudojant keletą skirtingų DNR vakcinų.

Bet kadangi vėžio vakcinų įgyvendinimas truko ilgiau, nei tikėtasi, išaugo susidomėjimas kitu būdu, vadinamąja pritaikomąja imunoterapija. Gydant šiuo būdu, pašalinamos visos sergančiojo imuninės ląstelės, šiek tiek pakeičiamos ir suleidžiamos atgal pacientui. „Toks būdas dabar yra labiausiai jaudinantis,“ sako Stevenas Rosenbergas iš JAV Nacionalinio vėžio instituto Bethesda'oje, Merilende, vienas iš imunoterapijos pionierių.

Pirmasis šios priemonės pavyzdys pasiekė JAV klinikas 2010 metais. Pavadintas Provenge, naudojamas paskutinės prostatos vėžio stadijos gydymui, vidutiniškai suteikia papildomus keturis gyvenimo mėnesius. Kiekvieno asmens gydymas turi būti pritaikytas laboratorijoje individualiai, kas paaiškina įspūdingą 100 000 $ kainą.

Bet kiti pritaikomosios imunoterapijos būdai gali duoti įspūdingesnių rezultatų. Provenge yra neįprastas tuo, kad iš paciento kraujo paimamos imuninės ląstelės vėžio ląstelių tiesiogiai nežudo; jos paima vėžio baltymus ir „užsiundo“ juos T ląstelėms, kurios jau užsiima žudymu.

Geresnių rezultatų pasiekta tiesiogiai auginant T ląsteles. Vienas būdas yra kultivuoti ir įšvirkšti atgal chirurgiškai pašalintame auglyje buvusias T ląsteles. T ląstelių buvimas auglyje rodo, kad jis atpažintas kaip svetimkūnis. Kombinuojant jas su vaistais ir radioterapija, kad būtų atsikratyta bet kokių imunitetą slopinančių ląstelių, buvo pasiektas iki 40 procentų ligonių išgijimas vėlyvos stadijos melanomos atveju; negydant, šio vėžio baigtis išimtinai letalinė. Ar tai galėtų būti toks reikalingas proveržis iki šiol neišgydomų vėžių atvejais? „Dar nė nekepštelėjome imuninės sistemos potencialo,“ įsitikinęs Ottensmeieris. „Jei galėsime jį atskleisti, pamatysime gana dramatišką poveikį.“

Matomi vaistai

Galima gauti dar geresnių rezultatų, pakeliant sudėtingumo lygį. Užuot palikus reikalus gamtai, galime genetiškai pakeisti kieno nors T ląsteles, kad jos atakuotų jų vėžį. Tai galima atlikti, į T ląsteles įterpiant geną, koduojantį jų paviršiaus receptorius, atpažįstančius žinomą vėžio baltymą. „Galime sukurti visiškai naujus ląstelių tipus,“ sako Rosenbergas.

Toks pritaikomosios imunoterapijos apjungimas su genų terapija yra naujausių tyrimų tikslas ir dar per anksti spręsti, kaip gerai tai gali veikti. Kol kas tokia procedūra buvo atlikta vos keletoje universitetinių medicinos centrų su keletu dešimčių pacientų, sergančių mirtina liga. Bet kai kurie rezultatai rodo, kad genetiškai pakeistos T ląstelės turi tikrą gydymo potencialą. Pavyzdžiui, pernai publikuotoje vienoje tokioje studijoje, dviems iš trijų pacientų, sergančių leukemija, prasidėjo visiška remisija. „Tai tėra maži eksperimentiniai bandymai,“ sako Rosenbergas. „Bet jie suteikė daug džiaugsmo.“

Išties, po daugelio metų skepticizmo, daug vaistų gamybos gigantų, tarp kurių GlaxoSmithKline, Pfizer ir Merck, ruošiasi įvairių imunoterapijų gamybai. „Asmeniškai esu linkęs manyti, kad dabartinis laikas medicinoje panašus į laiką, kai buvo išrasti antibiotikai,“ lygino Ottensmeieris. „Naujieji antibiotikai bus imunoterapija.“

Viroterapija

Žmogaus ląstelių naikinimas virusams yra pats natūraliausias dalykas. Jų gyvenimo ciklas dažniausiai vyksta taip: užkrėsti ląstelę, tada priversti ją gaminti daugiau virusų iki mirties, paleidžiant tuntus naujų virusų, nusitaikiusių užkrėsti naujas ląsteles.

Idėja pasitelkti šią naikinančią jėgą kovai su vėžio ląstelėmis kilo šeštajame XX a. dešimtmetyje. Į žmonių auglius buvo švirkščiami įvairiausi virusai, kartais su mirtinomis pasekmėmis, jei virusas paplisdavo.

Dabar dėmesys sutelktas į genetiškai modifikuotų virusų naudojimą, gebančių užkrėsti tik auglio ląsteles ir kartais padarytų mirtinesniais. „Priverčiam juos dalintis kaip pašėlusius ląstelės viduje – iš esmės jie suvalgo auglį,“ sako Markas Tangney'is iš Corko Vėžio tyrimų centro Airijoje.

Mažiausiai 10 skirtingų virusų grupių su įvairiomis genetinėmis modifikacijomis tiriamos, kaip potencialios viroterapijos formos. Kol kas geriausi rezultatai pasiekti, naudojant herpes virusą, pristatantį galingą imunitetą skatinančią medžiagą GM-CSF, su žmonėmis, sergančiais metastazavusia melanoma. Augliai išnyko aštuoniems žmonėms iš 50, kuriems buvo taikyta ši terapija. Viroterapija gali dar būti nepasiekusi savo potencialo ribų: keletas virusų stiprinimo būdų dar tebėra tyrimų su gyvūnais stadijoje.

Shaoni Bhattacharya, Clare Wilson
New Scientist, № 2886