Skaičiuojant slaptas medicinos aukas

Vaistų pašalinis poveikis ir kitos nenumatytos gydymo vaistais pasekmės gali nužudyti ar pakenkti daugiau žmonių, nei manėme

Kokia yra trečia pagal dažnumą mirties priežastis išsivysčiusiame pasaulyje? Žinant, kad vėžys ir širdies kraujagyslių liga užima pirmas dvi pozicijas, tikriausiai trečiąją vietą paskirtumėte diabetui, insultui ar automobilių avarijoms. Ir klystumėte. Atsakymas yra „jatrogeninės“ mirtys – sukeltos medicininių klaidų, nepageidaujamo vaistų poveikio ar hospitalinių infekcijų.

Nepaisant visų moderniosios medicinos galimybių palengvinti kančias ir užkirsti kelią ankstyvai mirčiai, ji taip pat sukelia nemažai šių abiejų negandų. Daug medicininių intervencijų pasirodo turinčios nenumatytų ir neigiamų pasekmių, kurios dažnai kyla kaip geresnio gydymo paieškų rezultatas. Nors daug jų akivaizdūs, atrandame daugiau kenksmingų efektų.

Pavyzdžiui, vėžys. Bet kas, patyręs chemoterapiją, žino, kokie pavojingi gali būti jos pašaliniai efektai: ji gali taip susilpninti paciento imuninę sistemą, kad jie tampa kasdieniškiausių infekcijų aukomis. Tai gerai suprantama, bet naujausi atradimai apie auglių ląstelių gebėjimą plisti į kitus audinius, rodo ką kita – kartais chemoterapija gali padaryti vėžį agresyvesnį (žr. „Didžiuliai evoliucijos šuoliai daro vėžio ląsteles mirtinomis“).

Arba pagalvokime apie kukliuosius analgetikus. Milijonai žmonių geria juos, siekdami palengvinti gripo simptomus. Bet populiacijos lygmeniu jie gali paversti žmones į efektyvesnius viruso skleidėjus, vien JAV kasmet sukeliančius iki 2000 papildomų mirčių nuo gripo (žr. „Tablečių nuo peršalimo rijimas gali pabloginti reikalus“).

Dar įdomiau, randasi įrodymų, kad žarnyno bakterijos gali ženkliai paveikti mūsų protinę sveikatą (žr. „Psichobiotikai: kaip žarnyno bakterijos žaidžia su jūsų protu“). Jei tyrimuose su gyvūnais stebėti efektai bus atkartoti su žmonėmis, gali tekti permąstyti įvairias praktikas – nuo antibiotikų naudojimo iki transplantų tinkamumo tikrinimo.

Niekas iš viso to nerodo, kad chemoterapija, nuskausminamieji ar antibiotikai bendrai darytų daugiau žalos, nei duoda naudos. O jų efektus parodantys tyrimai padės sukurti dar efektyvesnį gydymą. Bet tai išryškina būtinybę apie jaterogenines mirtis mąstyti plačiai.

Remiantis plačiausiai cituojamais skaičiais, JAV taip kasmet miršta 225 000 žmonių – tačiau tai yra 2000-ųjų metų duomenys. Nežinosime, ar nepažeidžiame pačio pagrindinio medicinos principo – nepakenk, – kol nepradėsime skaičiuoti kruopščiau.

New Scientist № 2953

Parengta pagal:

Didžiuliai evoliucijos šuoliai daro vėžio ląsteles mirtinomis

Auglių ląstelėse įvyksta dideli genetiniai pokyčiai, vadinamosios makromutacijos ir jos tampa invaziniais „viltingais monstrais“. Tokios evoliucijos užblokavimas gali būti kitas žingsnis

Kaip vėžys tai daro? Kaip viena mažutė ląstelė transformuojasi į nekontroliuojamą įsibrovėlį? Remiantis naujais rezultatais, nurodančiais darvinizmu pagrįstą gydymo kelią – stulbinančiai greitai.

Kai vėžiui išsivysto gebėjimas metastazuoti, ar įsibrauti į daugelį kūno audinių, jis privalo gebėti išsilaisvinti iš pirminio auglio; nepriklausomai gyvuoti; prasibrauti per kraujagyslių ar limfagyslių sieneles; pergudrauti imuninę sistemą; ir, galiausiai, prisitvirtinti ir augti naujoje vietoje. Vėžiui išsiaiškinus, kaip visa tai atlikti ir plintant kūne, asmuo paprastai nebeišgyvena ilgiau, nei keletą mėnesių.

Dabar Charlesas Swantonas iš Vėžio tyrimų JK ir jo komanda iš UCL mano supratę, kas atsitinka. Užuot palengva rinkęs daug smulkių mutacijų, vėžys savo genomą pertvarko dramatiškai, išvystydamas šiuos gebėjimus dideliais šuoliais arba „makromutacijomis“. Taip jis gali įgyti savybių rinkinį, kurio reikia, norint pavirsti žudiku.

„Metastazavimas yra itin sudėtingas procesas,“ sako Swantonas. „Labai mažai tikėtina, kad visus gebėjimus koduoja vienas genas.“

Makromutacijų idėjos praeitis permaininga. Penktajame XX a. dešimtmetyje biologas Richardas Goldschmidtas teigė, kad organizmai pasidalina į atskiras rūšis, kai didelės mutacijos įvyksta vienoje kartoje, sukurdamos gerai prisitaikiusius gyvūnus, kuriuos pavadino „viltingais mosntrais“. Jo idėjos buvo atmestos, bet dabar šis procesas buvo aptiktas kai kuriuose augaluose ir netgi gyvūnuose, pavyzdžiui, musėse ir žuvyse.

Vėžys, aiškina Swantonas, išsivysto analogišku būdu, pavirsdamas iš nekalto augliuko į metastazinę ligą, visai kaip Goldschmidto viltingieji monstrai.

Jau 10 metų žinome, kad yra ryšys tarp vėžių su nestabiliomis chromosomomis – linkusių į stambias mutacijas, tokias, kaip chromosomų įgijimas, praradimas ar persigrupavimas – ir agresyvaus elgesio, kaip metastazių atveju. Bet nebuvo aišku, ar nestabilumas yra agresyvymo priežastis ar pasekmė. Dabar, remdamasis įrodymais iš tiesiosios žarnos vėžio ląstelių tyrimų, Swantonas sako, kad tai priežastis.

Jo grupė parodė, kad ląstelių kultūros, padvigubinusios chromosomų skaičių per klaidingą ląstelių dalijimąsi, geriau pakelia didelio masto mutacijas. Jos galėjo visiškai pertvarkyti savo genomą ir išlikti gyvos. Kitaip tariant, ląstelės galėjo tapti viltingais monstrais.

Tačiau tai tik parodo, kad vėžio ląstelės gali ištverti makromutacijas. Šios mutacijos turėjo būti susietos su mirtinų bruožų išsivystymu. Taigi, Swantonas pažvelgė, kad nutinka žmonėms, kurių vėžio ląstelių genomai padvigubėjo. Iš 150 žmonių su ankstyvu tiesiosios žarnos vėžiu, genomo padvigubėjimas buvo susietas su penkis kartus išaugusia vėžio atsinaujinimo rizika per porą metų nuo gydymo. Be to, Swantonas sako, kad rezultatai rodo, jog genomo dvigubėjimas gali būti auglių „makroevoliucinis šuolis“, leidžiantis jiems tapti žudikais (Cancer Discovery, doi.org/q29).

Yra mažiausiai du būdai, kaip genomo dvigubėjimas gali suteikti vėžiui jam reikalingą impulsą. Swantonas mano, kad ląstelėse su padvigubėjusiu genomu galėjo įvykti ankstesnė mutacija, leidžianti jiems išgyventi milžiniškus genomo pertvarkymus. Tai siūlo akivaizdžią gydymo strategiją: surasti mutaciją ir ją blokuoti arba ištaisyti.

Mutuok ir įsiveržk

Dar gali būti, kad pats genomo dvigubėjimas apsaugo ląstelę, darydamas ją tolerantišką mutacijoms, sako Giulia Rancati iš Mokslo, technologijos ir tyrimų agentūros Singapūre. Ląstelės su dvigubu genomu iš esmės turi kiekvienos chromosomos atsarginę kopiją. Taigi, jei viena ištrinama, perkeliama, kopijuojama ar kitaip pakeičiama, sveikoji versija pokyčio poveikį gali sušvelninti.

Rancati sako, kad įrodymų, jog makromutacijos yra varomoji vėžio evoliucijos jėga – daugiau, nei pakankamai. „Tai rodo, kad vėžys evoliucionuoja ne palengva kaupdamas mutacijas, o dėl genomo chaosą sukeliančių mutacijų,“ sako ji.

Praeitą mėnesį Fan Bai iš Peking universiteto Pekine, Kinijoje su kolegomis atrado intriguojančių užuominų, kad pagrindinės vėžio sklidimo galimybės atsiradimo kaltininkės gali būti konkrečios makromutacijos, vadinamosios kopijų skaičiaus variacijos, kai chromosomų sekcijos ištrinamos, perkeliamos ar duplikuojamos. 11 žmonių, sergančių plaučių vėžiu, panašios makromutacijos pasikartojo kiekvienoje vėžio ląstelėje, o tai rodo, kad šios mutacijos padėjo ląstelėms išgyventi arba plisti – galbūt sukeldamos metastazes (PNAS, doi.org/q3b). „Kopijų skaičiaus variacijos galėjo daryti įtaką didelių genų rinkinių funkcijoms,“ pažymi Bai. „Tokie pokyčiai gali pakeisti genų raišką, suteikdami metastazėms selektyvų pranašumą.“

Suvokimas, kad vėžys vystosi milžiniškais šuoliais, atveria mums naujas gydymo perspektyvas. Vienas būdas galėtų būti makromutacijų kaupimosi ląstelėse tempo sumažinimas. Praeitą birželį Carlo'o Maley'io iš Kalifornijos universiteto San Franciske publikuotiduomenys rodo, kad kopijų skaičiaus variacijų radimosi sulėtinimas gali būti būdas, kuriuo aspirinas padeda išvengti vėžio.

Šis požiūris taip pat rodo, kad chemoterapija gali padėti ne visiems. Nors vaistai žudo vėžio ląsteles, jie taip pat destabilizuoja išgyvenusių ląstelių genomus, taip padidindami chromosomų persitvarkymo tikimybę. Swantonas sako, kad dėl to gali būti sukurta dar daugiau viltingų monstrų. „Nerimauju, kad dėl to nedidelei pacientų populiacijai rezultatas gali būti blogesnis,“ sako jis.

Tai balansavimas, pažymi Davidas Thomasas iš Garvano instituto Sidnyje, Australijoje. Stambios mutacijos ląstelę praktiškai visada nužudo. Vėžiui reikia rasti optimalų mutacijų lygį – obuoliuką tarp viltingo ir beviltiško monstro. „Yra zona, kur išlaikomas balansas tarp gebėjimo prisitaikyti ir tokio genetinio nestabilumo, kuris sužlugdytų vėžio sėkmę,“ paaiškina jis.

Pagrindinis tikslas bus taip modifikuoti chemoterapiją, kad ši chromosomų nestabilumą nustumtų tolyn iš šios optimalios zonos. Swantono grupė pradėjo 3500 moterų, sergančių krūtų vėžiu, tyrimą, siekdami tinkamai išsiaiškinti, kaip siejasi chromosominio nestabilumo laipsnis, chemoterapija ir pacienčių sveikata. Jo komanda kruopščiai vertina visų moterų auglių chromosominį nestabilumą ir stebės pokyčius.

Jei Swantonas vėžio ląstelėse ras kokius nors svarbius genetinius pokyčius, kurie leidžia genomo dvigubėjimą ir kitas makromutacijas, į juosgalės būti nukreiptas gydymas, siekiant užkirsti kelią vėžiui tapti mirtinu. Tai tolimas tikslas. Netgi prieš sukuriant naujus vaistus, geresnis vėžio evoliucijos supratimas galėtų pagerinti egzistuojančius gydymo metodus ir paaiškinti, kodėl kai kuriems žmonėms chemoterapija iš pradžių padeda, tačiau po to vėžys grįžta dar agresyvesnis.

Michael Slezak
New Scientist № 2953

Tablečių nuo gripo rijimas gali tik pabloginti reikalus

Kai pajusite besiartinantį gripą, gerai pasvarstykite, prieš griebdamiesi nuskausminamųjų – jie gali padaryti daugiau žalos, nei naudos.

Gripo sezonui įsismarkaujant Europoje ir Šiaurės Amerikoje, milijonai naudos peršalimo simptomus palengvinančius vaistus, kuriuose dažnai būna ir nuskausminamųjų. Bendras medicininis patarimas JK ir JAV yra vartoti tokius skausmą mažinančius preparatus, kaip paracetamolis (acetaminofenas) ar aspirinas. Bet nors jie ir padeda pasijusti geriau, tačiau jie taip pat susilpnina karščiavimą, taip sustiprindami virusą.

Pirmoji šio efekto analizė rodo, kad dabartinis karščiavimo gydymui naudojamas analgetikų lygis, vien JAV kasmet sukelia 2000 mirčių nuo gripo.

Karščiavimas yra antivirusinis ginklas, kadangi daugeliui virusų sunku daugintis aukštesnėje, nei normali 37 °C temperatūroje. Bet tyrimas iki galo neišsiaiškino, ar karščiavimo mažinimas sulėtina pasveikimą.

Kai kurie tyrimai parodė, kad karščiavimo slopinimas gali pratęsti virusinę infekciją ir padidinti virusų, kuriuos galime perduoti kitiems, kiekį, sako Davidas Earnas iš McMasterio universiteto Hamiltone, Kanadoje.

Siekdami išsiaiškinti, kokią įtaką tai gali turėti gripo epidemijoms, Earnas su kolegomis peržvelgė 1982 tyrimą, rodantį, kad šeškai, dažnas gyvūninis modelis žmonių gripo tyrimuose, išskirdavo daugiau gripo virusų, jeigu jų karščiavimas būdavo slopinamas analgetikais arba jeigu būdavo nuskutamas kailis.

Earno komanda panaudojo šių tyrimų rezultatus vertindami, kiek daugiau virusų sergantys žmonės išskirs, jeigu jų karščiavimas bus slopinamas ir panaudojo epidemiologinius žmonių tyrimus, vertindami, kiek papildomų gripo atvejų tai gali sukelti.

Panaudodami matematinį modelį, jie pritaiko šiuos vertinimus skaičiui žmonių, JAV per metus susergančių gripu, karščiuojančių ir naudojančių vaistus.

Jie išsiaiškino, kad naudojami karščiavimą slopinantys vaistai JAV gali padidinti įprastinio žiemos peršalimo užsikrėtimą iki 5 procentų.

Kiekvieną žiemą JAV nuo gripo miršta vidutiniškai 41 000 žmonių, daugiausia vyresnio amžiaus. Taigi, tai gali reikšti papildomas 700–2000 mirčių, priklausomai nuo gripo tipo.

Paulas Andrewsas, McMasterio komandos narys, sako, kad jų vertinimas yra konservatyvus, nes įvertina tik plintančių virusų kiekio padidėjimą. Ilgesnis infekcijos nešiojimo laikas taip pat svarbus, kadangi nuo vaistų geriau pasijutę žmonės grįžta į darbą ar mokyklą, dar tebebūdami užkrečiami.

Kiti vertina atsargiau. Nickas Phinas, Anglijos viešosios sveikatos kvėpavimo takų susirgimų skyriaus vadovas, mano, kad tyrimas pernelyg remiasi gyvūnų duomenimis. Jis sako, kad nuskausminamieji yra saugūs ir efektyvūs nuo gripo.

Tačiau nuolatinio šių vaistų vartojimo geriau vengti, pažymi Edwardas Pursselasl iš King's koledžo Londone. Pernai jis buvo dalyvavo oficialioje taryboje, rekomendavusioje jaunesniems, nei 5 metų vaikams nuskausminamuosius naudoti tik skausmo malšinimui. „Karščiavimas nepakenks“, sako jis, „ir gali padėti“.

Žurnalo nuoroda: Proceedings of the Royal Society B, DOI: 10.1098/rspb.2013.2570

Debora MacKenzie
New Scientist № 2953

Psichobiotikai: kaip žarnyno bakterijos žaidžia su jūsų protu

Žarnyno bakterijos gali pakeisti mūsų proto veikimą ir pasiūlyti naujų būdų spręsti tokias problemas, kaip stresas, nerimas ir depresija

Visi esame patyrę žarnyno bakterijų įtaką mūsų emocijoms. Tiesiog prisiminkite, kaip jautėtės, kai sopėjo pilvą. Aiškėja, kad tam tikros žarnyno bakterijos gali teigiamai veikti mūsų nuotaiką ir elgesį. Pamažu suprantama, kaip jiems tai pavyksta, o tai kelia atsiveriančias naujas galimybes tokių neurologinių elgesio sutrikimų, kaip depresija ir obsesinis kompulsinis sutrikimas (OKS) gydymui.

Žarnyno mikrobus gauname vos gimę ir gyvename su jais svarbioje simbiozėje. Yra daug kartų daugiau bakterijų mūsų žarnyne, nei ląstelių kūne, o jų svoris maždaug prilygsta smegenų svoriui. Šios bakterijos turi labai platų genų arsenalą, gebantį gaminti šimtus, jei ne tūkstančius cheminių medžiagų, dauguma kurių daro įtaką mūsų smegenims. Iš tiesų, bakterijos gamina kai kurias molekules, kurios naudojamos smegenyse signalų perdavimui, tokias, kaip dopaminas, seratoninas ir gama-aminobutirinė rūgštis (GABA). Be to, smegenų didžiąją dalį sudaro riebalai, ir daugelis tų riebalų yra bakterijų veiklos metabolizmo produktas.

Be žarnyno bakterijų kinta smegenų struktūra ir funkcijos. Sterilioje aplinkoje išaugintų pelių tyrimai parodė, kad tokioms pelėms pakinta atmintis, emocinė būklė ir elgesys. Jų elgesyje išryškėja autizmo požymiai, kai tiek pat laiko praleidžiama sutelkus dėmesį į negyvus objektus, kiek ir į kitas peles. Šį elgesio pokytį sukelia smegenų chemijos pasikeitimai. Pavyzdžiui, stebimi dramatiški pokyčiai serotonino perdavime, kartu su pokyčiais svarbiose molekulėse, pavyzdžiui smegenų išskiriamame neurotrofiniame faktoriuje, vaidinančiame svarbiausią vaidmenį naujų sinapsių formavimesi.

Šie atradimai suteikia svorio probiotikams – naudingoms sveikatai bakterijoms. Pirmasis probiotikus pasiūlė rusų biologas Ilja Mečnikovas, kuris XX a. pradžioje pastebėjo, kad Bulgarijos regione gyvenantys žmonės, vartojantys fermentuotą maistą, gyvena ilgiau. Tačiau dabar aiškėja, kad tam tikros bakterijos – pavadintos psichobiotikais, – gali turėti naudos ir psichinei sveikatai.

Nors psichobiotikų sritis dar visiškai nauja, jau yra daug žadančių ženklų. Pavyzdžiui, pernai tyrėjai iš Kalifornijos universiteto Pasadena'oje parodė, kad autizmo modelio pelėms gyvenimo pradžioje davus bakterijų Bacteroides fragilis, šios ištaisydavo kai kuriuos elgesio ir virškinamojo trakto trūkumus. O ankstesni pranešimai rodo, kad Bifidobacterium infantis yra efektyvus gyvūniniuose depresijos modeliuose.

Kaip tiksliai žarnyno bakterijos veikia smegenis? Mechanizmai aiškėja. Bakterijos Lactobacillus rhamnosus, naudojamos pieno produktų gamyboje, turi stiprų nerimo mažinimo poveikį gyvūnams, ir veikia, keisdamas GABA receptorių raišką smegenyse. Šiuos pokyčius reguliuoja klajoklinis nervas, jungiantis smegenis ir žarnyną. Jei šis nervas perpjaunamas, psichobiotinio L. rhamnosus poveikio nerimui ar GABA receptoriams nestebima.

L. rhamnosus taip pat švelnina OKS elgesį pelėms. Įdomu, kd šios bakterijos ne tik keičia GABA receptorius smegenyse, bet ir sintetina ir išskiria GABA. Kiti įrodymai remia požiūrį, kad žarnyno bakterijos gali daryti įtaką smegenims ir kitais būdais, nei klajoklinis nervas – pavyzdžiui, keisdami imuninę sistemą ir gamindami trumpos grandinės riebiąsias rūgštis.

Lygiai kaip tam tikri genai daro bakterijas patogeniškomis, tikėtina, kad genai žarnyno bakterijose teigiamai veikia psichinę sveikatą. Tačiau pagrindiniai efektyvių psichobiotikų genai dar turės būti nustatyti. Gali būti, kad ateityje idealus psichobiotikas bus genetiškai modifikuotas mikroorganizmas, turintis kelių skirtingų bakterijų genus.

O kol kas, sveikatai naudingesni įvairių bakterijų kokteiliai, nei kuri nors viena. Pavyzdžiui, 2011 m. tyrimas parodė, kad Lactobacillus helveticus ir Bifidobacterium longum kombinacija sveikiems savanoriams sumažino nerimo ir depresijos simptomus. 2013 m. nervų atvaizdų tyrimas parodė, kad fermentuoto pieno produktai, turintys keturias skirtingas probiotinių bakterijų rūšis, sumažino smegenų tinklo atsaką, susijusį su emocijų ir jausmų apdorojimu. Tam tikros bakterijų rūšys gali sumažinti dirglaus pilvo sindromo, dažno su stresu susijusio smegenų–žarnyno ašies sutrikimo simptomus. Tai tikriausiai vyksta dėl sumažinamo „streso hormono“ kortizolio ir imuninės sistemos gaminamų uždegimą sukeliančių molekulių lygio.

Šie atradimai atrodo daug žadantys, tačiau iki kliniškai patvirtintų psichobiotikų sukūrimo dar tolimas kelias ir dar reikia išsiaiškinti, ar jie gali veikti kaip antidepresantai, o gal net juos pakeisti. Kai antidepresantų receptų lygis pasiekė rekordines aukštumas, efektyvi natūrali alternatyva, turinti mažiau šalutinių poveikių, būtų labai laukiama. Dabar baigiame sergančiųjų gilia depresija žmonių mikrobiotos tyrimą. Jei rasime pokyčių, tai suteiks stiprų pagrindą bandyti įveikti depresiją tinkamais psichobiotikais. Taip pat ketiname pradėti kontroliuojamą placebo tyrimą su Lactobacillus brevis, gydant sveikų savanorių nerimą.

John Cryan, Timothy Dinan 2953
New Scientist № 2953