Su vėžio socialiniu tinklu kovojantis fizikas

Esate fizikas, kodėl tyrinėjate vėžį?

Tyrinėju gamtinėse sistemose susidarančių struktūrų formavimosi modelį ir jau tris dešimtmečius populiarinu kolektyvinio bakterijų intelekto idėją. Tai prasidėjo nuo filosofinio noro rasti konkrečius skirtumus tarp negyvų dalelių ir vienaląsčių organizmų. Tada atradau, kad šie organizmai jaučia aplinką, ją matuoja, apdoroja informaciją ir išsaugotus duomenis naudoja sprendimų priėmimui. Jos elgiasi kaip bendruomenė.

Nagrinėjau šį klausimą 20 metų ir išgirdau neraminančius atradimus apie vėžį. Staiga suvokiau, kad kaip ir bakterijos, vėžys elgiasi kaip susijusių išmanių ląstelių tinklas. Savo džiaugsmui, supratau, kad mano darbas apie bakterijų bendravimą gali pasitarnauti geresniam vėžio supratimui.

Tyrinėdamas baterijas, atradote dvi naujas jų rūšis. Kuo jos ypatingos?

Šios bakterijos, Paenibacillus dendritiformis ir P. vortex, gyvena kolonijose, kurių kiekvienoje maždaug 100 kartų didesnė už visos Žemė žmonių populiaciją. Taigi, jos primena didelį pasaulį su labai sudėtinga komunikavimo sistema. Žinutės detalios: aptikusios antibiotikus ar kokias kitas grėsmes, jos siunčia žinutę į kolonijos centrą ir nustoja judėti; susidūrusios ką nors gera, pavyzdžiui, maistą, jos siunčia bakterijas, geriausiai gebančias įsisavinti maistą, kad jos galėtų efektyviau pamaitinti visą koloniją.

Kitas įdomus dalykas yra tai, kad jos pasiskirsto užduotis visai kaip daugialąsčiai organizmai ir netgi sprendimu priima kolektyviai. Sukūriau bakterijų socialinio IQ vertinimo sistemą ir pasirodė, kad šios rūšys medianą lenkia trimis standartinėmis deviacijomis. Kalbant žmonių terminais, rezultatas ekvivalentiškas tokių žmonių, kaip Einšteinas.

Kaip tai jums priminė vėžį ir jo sklidimo būdą?

Žmonės paprastai galvoja, kad bakterijos kolonijose yra praktiškai identiškos, bet išsiaiškinome, kad jos pasiskirsto užduotis ir diferencijuojasi. Panašiai ir su vėžiu – žmonės mano, kad pirminis auglys yra monokultūrinis, kad visos jo ląstelės tokios pat. Dabar žinome, kad taip nėra: augliai yra multikloniniai ir jų ląstelės panašiai diferencijuotos pagal užduotis ir funkciją. Tai užprogramuota veikla, ne atsitiktinės mutacijos.

Ar yra kitų panašumų tarp socialinių bakterijų ir auglių?

Pasigilinęs, radau ir daugiau.

Vėžys gali jį supančiose ląstelėse sukelti genetinius pakitimus, kad šios jį maitintų – lygiai taip elgiasi ir bakterijos. Tyrimai taip pat parodė, kad vėžio ląstelės neįsikuria bet kuriame žmogaus kūno audinyje, o kruopščiai renkasi naujas vietas, siųsdami žvalgybines ląsteles, o tai vėlgi primena bakterijų elgesį.

Taigi, vėžys „išmanus“, visai kaip bakterijų kolonijos. Kaip jis naudoja savo išmonę išgyvenimui?

Tai konkretus pavyzdys. Susidarius kraujo krešuliui, į kraują išskiriamas krešėjimo faktorius trombinas. Vėžio ląstelės turi trombino receptorius. Tai joms suteikia užuominą, kad jei dabar yra krešulys, tikėtina, kad ateityje bus hipoksija – deguonies trūkumas, – nes bus ribotas kraujo tiekimas. Taigi, dar prieš hipoksijai išsivystant, jos pasiruošia. Padidina reaktyvaus deguonies (ROS) lygį ir pasirengia jį naudoti efektyviau. Tai reiškia, kad vėžys gali pasirengti ateičiai.

Remdamasis šiais socialiniais vėžio aspektais, išvystėte naują kovos su šia liga teoriją. Papasakokite plačiau apie ją.

Jei vėžio sėkmė kyla dėl to, jog jis yra išmanių ir intensyviai komunikuojančių ląstelių bendruomenė, tada galime kovoti su juo, naudodami kibernetinio karo metodus.

Kitaip tariant, sugadinant kontrolę, komunikaciją ir netgi siunčiant apgaulingus signalus. Naudojant chemoterapiją, vėžys gali išsisukti, ataugti ar netgi tapti atsparus. Mūsų idėja yra užuot pulti ir trikdyti komunikacijos kanalus, taip apsunkinant vėžio plitimą ir atsparumo vystymąsi.

O kaip galima sutrikdyti vėžio komunikavimo kanalus?

Galima naudoti specifines molekules, suaktyvinančias auglio trombino receptorius, kad auglys imtų ruoštis hipoksijai. Tada pacientas paguldomas į hiperbarinę kamerą, kur deguonies lygis aukštas. Ruošdamasis deguonies trūkumui, vėžys padidina ROS naudojimą. Bet kai aplinkoje yra daug deguonies, ROS veikia ląstelę toksiškai. Taip vėžio ląstelės žus dėl savo pasirengimo.

Taip pat galima priversti vėžio ląsteles sunaikinti vienai kitą. Tyriau bakterijų seserinių kolonijų praktikuojamą tarpusavio kanibalizmą, ir netgi išsiaiškinau tokį elgesį sukeliantį komunikacijos kodą.

Pasirodo, vėžys irgi naudoja kanibalizmą – išsekus ištekliams, suvartoja šalia esančias vėžines ląsteles. Taigi, įmanoma pasinaudoti šiuo mechanizmu ir priversti jas vienai kitą suvartoti.

Ypač sutelkėte dėmesį į vėžio plitimą kūne, metastazavimą. Kaip tai vyksta?

Sutelkėme dėmesį į metastazes, nes daugiau, nei 90 procentų nuo vėžio mirštančių žmonių miršta būtent dėl metastazių. Sergant vėžiu, iš pradžių būna pirminis auglys ir kažkuriuo momentu jo ląstelės iš epitelinių – dengiančių kūno ertmes, bet liekančių vietoje – virsta mezenchiminėmis ląstelėmis, migruojančiomis į naujas vietas. Tada jos vėl persijungia į epitelines ir taip sukuria naujus vėžio židinius.

Ką žinome apie vėžio ląstelių persijungimą tarp būklių plitimui po kūną?

Robertas Weinbergas su Whiteheado biomedicinos tyrimų instituto Kembridže, (Massachusettso valst.) komanda, ir kiti, atrado, kad

virsdamos iš epitelinių į mezenchimines, kai kurios ląstelės tampa hibridais, abiejų tipų charakteristikų turinčiomis chimeromis. O Sendurai Mani'io grupė iš MD Andersono vėžio centro Houstone, (Teksaso valst.), išsiaiškino, kad šios hibridinės būsenos jos panašios į kamienines ląsteles, nes gali persiprogramuoti arba diferencijuotis į kitą ląstelių tipą. Tai reiškia, kad jos turi galimybę išvystyti atsparumą vaistams.

Mes išsiaiškinome, kad persijungimą tarp vėžio ląstelių tipų kontroliuojantis mechanizmas susijęs su daugeliu kitų mechanizmų. Dabar studijuojame šį genetinį tinklą.

O kaip vėžio ląstelės persijungia iš vienos būsenos į kitą?

Vėžio persijungimo mechanizmą sudaro du genai, kurių kiekvienas yra susijungę su mikro RNR (miRNR) molekulėmis, kurios svarbios, reguliuojant, kaip RNR molekulės transliuojamos į baltymus. Viena geno ir miRNR pora veikia kaip sprendimo vykdytoja, kita – kaip informacijos integratorė, apjungia gaunamus signalus.

Atradome unikalią vėžio savybę: persijungimas iš vieno tipo ląstelių į kitą – iš epitelinių į mezenchimines – yra ne dvejopas, o trejopas procesas. Yra tarpinė būsena, kai ląstelės būna hibridinės būklės. Mums pavyko išsiaiškinti vėžio sprendimo kodą. Tai visai kita logika.

Kaip tai gali būti panaudota vėžio sutramdymui?

Ląstelių persijungimas iš epitelinių į mezenchimines, vyksta per hibridinę būklę, padedančią išsiugdyti atsparumą. Bet vėl virsdamos epitelinėmis, hibridais jos nebetampa – tai tiesioginis virsmas. Veikimo principo išsiaiškinimas reiškia, kad galima jį apgauti. Kitais žodžiais tariant, gali pavykti užkirsti kelią ląstelėms persijungti atgal. Jeigu jos liktų mezenchiminėmis, negalėtų kurti naujų židinių ir formuoti metastazių. Jei pasiliktų epitelinio būvio, negalėtų persikelti į kitus organus.

Taigi, šiuo jungikliu galima perprogramuoti vėžines ląsteles ir padaryti jas nekenksmingomis?

Galima žaisti imuninės sistemos faktoriais, pavyzdžiui, TGF-beta, reguliuojančiu epitelio ir mezenchimos pasikeitimą. Manipuliuojant TGF-beta lygiu, o tai galima atlikti plačiai naudojamu antidiabetiniu vaistu Metforminu, galima perjunginėti jungiklį.

Bet aš turiu svajonę perprogramuoti vėžio ląsteles į nepiktybines ar mažiau agresyvias, panašiai, kaip paimtos odos ląstelės gali būti perprogramuotos į kamienines.

Ar mūsų supratimas dar kaip nors gali padėti įveikti vėžį?

Kita jaudinanti kryptis yra bandymai pačias bakterijas panaudoti kovai su vėžiu. Grupė mokslininkų iš Europos onkologijos instituto Milane, Italijoje, pademonstravo, kad salmonelių bakterijos, pakeistos, kad gamintų vėžio antikūnus, gali atpažinti ir sunaikinti būtent kenksmingas limfomos ląsteles, užkrėsdamos jas toksiškuoju kroviniu. Domiuosi nanotechnologinių sistemų, pristatančių nuodus vėžio ląstelių naikinimui, tyrinėjimu. Jų veikimo pagrindo panašumas su bakterijų veikimu reiškia, kad kovoje su vėžiu ir pačios bakterijos turėtų būti galingi sumanūs kariai.

---

Madhumita Venkataramanan
New Scientist № 2952