Pirmą kartą genų redagavimu išgydyta nuo leukemijos mirštanti mergaitė

Vienerių metų Layla'ai grėsė mirtis nuo leukemijos, kai visi tradiciniai būdai nepadėjo. „Tačiau nenorėjome prarasti savo dukros, tad prašėme gydytojų bandyti bet ką,“ sakė vaiko motina Lisa pranešime, kurį paskelbė Great Ormond Street ligoninė Londone, kur Layla (pavaizduota aukščiau) buvo gydoma.

Ir jie pabandė. Layla'os gydytojas gavo leidimą panaudoti eksperimentinę genų terapiją, kai naudojamos genetiškai modifikuotos donoro imuninės ląstelės. Per mėnesį šios ląstelės sunaikino visas vėžines ląsteles jos kaulų čiulpuose.

Dar per anksti sakyti, kad ji išgydyta, pabrėžė komanda lapkričio 5 dieną Londone vykusioje konferencijoje. Tai paaiškės tik po metų ar poros. Tačiau kol kas mergaitė laikosi gerai ir vėžio ženklų nėra. Kiti pacientai jau irgi gydomi šiuo būdu.

Eksperimentinė terapija

Kai Layla tebuvo trijų mėnesių amžiaus, jai buvo nustatyta ūmi limfoblastinė leukemija, liga, kai vėžinės kamieninės ląstelės kaulų čiulpuose paskleidžia į kraują daug nesubrendusių imuninių ląstelių. Ji iš karto buvo paguldyta į Great Ormond Street ligoninę ir buvo pradėtas standartinis gydymas chemoterapija, o po to atlikta kaulų čiulpų transplantacija, kad būtų atkurta imuninė sistema.

Vyresniems vaikams toks gydymas dažniausiai būna sėkmingas, sako Sujith Samarasinghe, ligoninės leukemijos specialistė ir viena iš Layla'os gydytojų. Bet tokių jaunų vaikų, kaip Layla, atvejais, išgydoma tik 25%.

Layla buvo viena iš nepatekusiųjų į laimingųjų ketvirtį. Vėžinės ląstelės tebebuvo aptinkamos ir po chemoterapijos. Nežiūrint to, buvo nutarta atlikti kaulų čiulpų transplantaciją. „Vylėmės, kad transplantas veiks prieš leukemiją,“ sako Paul Veys, ligoninės kaulų transplantacijų vadovas. Tada donoro kaulų čiulpuose esančios imuninės ląstelės puola vėžį – bet ir tai nepavyko.

Po dviejų mėnesių Layla atkrito. „Tokioje stadijoje paprastai vilties jau nebūna,“ sako Veys. Mergaitės tėvams Ashleigh ir Lisai buvo pasakyta, kad daugiau nieko negalima padaryti. Bet jie primygtinai prašė gydytojų nepasiduoti. Tad, komanda parašė elektroninį laišką Waseemui Qasimui iš UCL, kuriančiam genų terapiją vėžio gydymui.

Ląstelių ataka

Metodo principas – pašalinti imunines ląsteles iš paciento kūno, genetiškai jas pakeisti, kad jos pultų vėžines ląsteles ir suleisti atgal į kūną. Pasaulyje jau rengiami keli bandymai su žmonėmis. Kai kuriuose bandymuose pridedamas CAR19 receptoriaus, esančio T-ląstelių paviršiuje, genas. Taip T-ląstelė užprogramuojamos ieškoti ir žudyti visas ląsteles, paviršiuje turinčias baltymą CD19 – jis randamas ant ūmią limfoblastinę leukemiją sukeliančių ląstelių.

Bet aptartųjų T-ląstelių pakeitimas nėra pigus. Ir Layla'os atveju tai nebūtų padėję, nes ji neturėjo pakankamai likusių T-ląstelių modifikavimui. „Ji buvo per maža ir per ligota,“ sako Qasimas.

Tačiau Qasimo komanda, kūrė ir improvizuotus gydymus, kai sveiko donoro T-ląstelės pakeičiamos taip, kad jas potencialiai galima duoti šimtams pacientų. Įprastai, jei donoro T-ląstelės būtų suleistos recipientui, kuris neatitinka idealiai, jos visas recipiento ląsteles laikytų svetimomis ir jas pultų. Siekdama to išvengti, Qasimo komanda donoro ląstelėse išjungė geną, koduojantį receptorių atpažįstantį kitas ląsteles kaip svetimas.

Molekulinės žirklės

Įprasta genų terapija galima tik pridėti genus į DNR. Bet genų redagavimu galima specifinius DNR segmentus iškirpti „molekulinėmis žirklėmis“, sukeliančiomis mutacijas, išjungiančias specifinį geną. Qasimo molekulinės žirklės buvo vadinamieji TALEN baltymai.

Bet reikėjo įveikti dar vieną problemą. Recipiento imuninė sistema taip pat atpažįsta neatitinkančias T-ląsteles kaip svetimas ir jas puola. Leukemijos pacientų atveju tai bėdų nekelia, nes jiems duodami vaistai, sunaikinantys imuninę sistemą. Tačiau vienas iš tų vaistų – antikūnas – sunaikina ir donoro T-ląsteles. Taigi, Qasimo komanda išjungė ir antrąjį donoro T-ląstelių geną, ir jos pasidarė nematomos antikūnui.

Kai su Qasimu susisiekė Layla'os gydytojai, jo pakeistosios T-ląstelės, UCART19, sukurtos, bendradarbiaujant su Niujorko biotechnologijų kompanija Cellectis, buvo išbandytos tik su pelėmis. „Darėsi baugu, pagalvojus, kad šis gydymas niekada netaikytas žmonėms,“ sakė Layla'os tėtis Ashleigh, „tačiau be jokių abejonių, norėjome išbandyti šį gydymą. Ji sirgo ir labai kentėjo, tad, turėjome kažko imtis.“ Ir po kelių savaičių tai suveikė.

Tai tik antras karta, kai ląstelės su pakeistais genais buvo panaudotos žmonėms. Pats pirmasis bandymas buvo T-ląstelių modifikavimas ŽIV nežiojantiems žmonėms, kad jie taptų atsparesni virusui, nors bandymo dalyviams negrėsė greita mirtis.

Kapok ir keisk

Kai kada genų išjungimui naudojamos molekulinės žirklės atlieka pjūvį netinkamoje vietoje, o tai kelia nedidelę pašalinio poveikio grėsmę, tarkime, padaryti ląstelę vėžine.

Bet po trijų mėnesių Layla'ai buvo persodintas antras kaulų čiulpų transplantas, atstatęs jos imuninę sistemą. Šios sveikos imuninės ląstelės atpažino UCART19 ląsteles kaip svetimas ir sunaikino jas, tad Layla'os kūne nebeliko jokių genetiškai modifikuotų ląstelių.

Layla ir toliau bus reguliariai gydytojų tikrinama, kol gydytojai bus visiškai tikri, kad vėžio išties nebėra. „Pernelyg anksti sakyti, kad ji visiškai išgijo,“ apsidraudžia Samarasinghe, bet ji gyva ir sveika.

Cellectis planuoja pradėti visaverčius klinikinius bandymus 2016 m. pradžioje. Qasimas sako, kad kiti pacientai JK jau gydomi šiomis ląstelėmis, nors jokių detalių neatskleidė. Komanda Layla'os atvejo tyrimą gruodį pateiks Amerikos hematologų bendrijos susitikime Floridoje.

Dar teks palaukti tyrimų rezultatų, kad būtume tikri, jog tai nebuvo vienetinis atvejas, bet jei tyrimai pavyks, tai būtų milžiniškas žingsnis leukemijos ir kitų vėžio formų gydyme, sako Qasimas. „Tai neįtikinai drąsina,“ sako jis. „Yra dar daugybė kitų sutrikimų, kuriems dabar galėtume sukurti gydymą.“

Michael Le Page
New Scientist lapkričio 5 d.